Une étude montre que l’ARN peut être ciblé par des médicaments à petites molécules, créant de nouvelles possibilités pour le traitement des maladies

Presque tous les médicaments actuellement disponibles ciblent l’une des quelque 700 protéines liées à la maladie parmi les quelque 20 000 protéines humaines identifiées par le projet du génome humain. Cependant, ces dernières années, il y a eu un intérêt croissant pour l’élargissement de la liste des cibles “médicamentables” pour inclure l’ARN. Dans les cellules, l’ADN (acide désoxyribonucléique) porte le code génétique pour la formation des protéines. Un segment d’ADN est copié, ou transcrit, en un ARN « codant », qui est à son tour traduit en protéine. Cependant, la grande majorité de l’ARN du génome humain – 98% – est “non codant”.

“Ces ARN non codants jouent des rôles très importants dans le génome, et nous comprenons maintenant que des mutations dans cet espace non codant peuvent entraîner des maladies”, explique l’auteur principal de l’étude. Nature article, Jeannie Lee, MD, PhD, du Département de biologie moléculaire de l’HGM. “Et il peut y avoir beaucoup plus de ces gènes d’ARN qu’il n’y a de gènes codant pour des protéines. Si nous pouvions cibler ces ARN, nous augmenterions considérablement l’univers dans lequel nous pouvons trouver des médicaments pour traiter les patients.”

Cependant, l’industrie pharmaceutique a toujours hésité à poursuivre l’ARN comme cible médicamenteuse. Les protéines ont tendance à avoir des formes ou des conformations stables, ce qui en fait des cibles optimales : les médicaments se lient aux protéines comme une clé dans une serrure. En revanche, explique Lee, l’ARN a tendance à être très flexible, ou « disquette », et capable d’assumer plusieurs conformations. “Si une serrure change constamment de forme, votre clé ne fonctionnera pas”, déclare Lee. La nature instable de l’ARN non codant a rendu les entreprises réticentes à investir dans le développement de médicaments qui le ciblent. Cependant, on sait que certaines régions de l’ARN conservent des conformations stables, malgré tout ce changement de forme, mais trouver de telles régions a été un défi.

Lee dirige un laboratoire de biologie moléculaire au MGH, où elle et son équipe étudient l’ARN et son rôle dans un processus biologique appelé inactivation du chromosome X (XCI), qui désactive une copie du chromosome X chez les mammifères femelles et est nécessaire au développement normal. Dans une étude dirigée par le boursier postdoctoral Rodrigo Aguilar, PhD, le groupe de Lee a collaboré avec des collègues des laboratoires de recherche Merck pour savoir si l’ARN pouvait être une cible médicamenteuse viable. L’étude s’est concentrée sur une forme d’ARN non codant appelée Xist, qui fait taire les gènes sur le chromosome X. Trouver un moyen d’interférer avec ce processus et de réactiver un chromosome X dormant pourrait aider à orienter le développement de traitements pour les troubles génétiques causés par des mutations sur le chromosome X (connus sous le nom de troubles liés à l’X), tels que le syndrome de Rett et le syndrome de l’X fragile.

En collaboration avec les scientifiques de Merck Kerrie Spencer et Elliott Nickbarg, l’équipe du MGH a examiné Xist par rapport à une bibliothèque de 50 000 composés de petites molécules et en a trouvé plusieurs qui se lient à une région appelée Repeat A (RepA) sur Xist. Un composé, que l’équipe de Lee a nommé X1, avait des qualités particulièrement intéressantes : il empêchait plusieurs protéines clés, PRC2 et SPEN, de se lier à RepA, ce qui est nécessaire pour que Xist fasse taire le chromosome X. “En conséquence, l’inactivation de X ne peut pas avoir lieu”, explique Lee. Pour comprendre pourquoi, l’équipe a collaboré avec des biologistes structurels dirigés par Trushar Patel de l’Université de Lethbridge au Canada. Normalement, le RepA de Xist peut prendre 16 conformations différentes, mais X1 lui a fait adopter une forme plus uniforme. Ce changement structurel a empêché RepA de se lier à PRC2 et SPEN.

L’approche employée dans cette étude pourrait être utilisée pour identifier d’autres médicaments ciblant l’ARN. “Cela ouvre vraiment un vaste univers pour le développement de nouveaux médicaments”, déclare Lee. “Maintenant, nous n’avons plus seulement 700 protéines à cibler à l’aide de petites molécules. À l’avenir, nous pourrions avoir des dizaines, voire des centaines de milliers d’ARN à cibler pour guérir la maladie.”

Lee est également professeur de génétique à la Harvard Medical School. Aguilar est maintenant professeur adjoint et chercheur à l’Université Andres Bello de Santiago, au Chili.

Le financement de ce travail est venu du Howard Hughes Medical Institute, du Pew Charitable Trust Latin American Fellows Program et du MGH Fund for Medical Discovery.