Un régulateur épigénétique explique pourquoi certains patients atteints d’un cancer du poumon deviennent résistants aux traitements courants


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  • Les médecins traitent généralement les personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules, un type de cancer répandu et généralement incurable qui représente 80 à 85 % des cancers du poumon, avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase, en particulier des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique. Environ 15 à 20 % de ces patients deviendront résistants à ces traitements standard, entraînant leur mort éventuelle.

    Les chercheurs en comprennent une partie : les cellules développent une mutation qui conduit à la résistance. Mais environ la moitié de ces patients résistants restent inexpliqués.

    Andrea Kasinski, biologiste cellulaire, et son laboratoire ont découvert qu’une partie de l’explication est épigénétique. Lorsque les cellules perdent l’histone méthyltransférase (KMT5C), les gènes que KMT5C réprimait s’expriment à la place, entraînant une résistance aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique. Cette compréhension jette les bases de futures thérapies et donne aux chercheurs et aux médecins un aperçu plus approfondi de la biologie et de la progression des cancers, en particulier du rôle que jouent les protéines modificatrices épigénétiques dans la résistance aux médicaments, un phénomène qui n’est pas bien compris.

    « Pour la majorité des gènes qui contribuent au cancer, nous ne savons pas encore comment ils fonctionnent », a déclaré Kasinski. « Et pour beaucoup, nous n’avons aucun moyen de les cibler thérapeutiquement. Une recherche comme celle-ci, qui nous aide à comprendre comment ces gènes fonctionnent pour déterminer les résultats du cancer, ajoute à notre compréhension du réseau. Cette connaissance nous mènera finalement à une meilleure thérapeutique. »

    L’expertise du professeur Purdue

    Kasinski est un expert de la façon dont les facteurs épigénétiques, en particulier les ARN non codants, affectent les résultats du cancer, y compris la résistance aux thérapeutiques. Elle est professeure associée William et Patty Miller au Département des sciences biologiques du Purdue’s College of Science, ainsi qu’une chercheuse qui étudie l’identité et la signalisation cellulaires au Purdue Center for Cancer Research. Elle est experte dans la découverte et la caractérisation de cibles, la livraison et les formulations et in vivo modèles de maladies avec le Purdue Institute for Drug Discovery.

    Bref résumé des méthodes

    Kasinski et son équipe ont identifié le gène KMT5C à l’aide d’un dépistage global CRISPR-Cas9 après avoir défié les cellules avec un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance épidermique. Ils ont sélectionné des cellules qui se sont développées, puis ont identifié les mutations, découvrant que KMT5C était le gène le plus muté de l’écran. Ils ont validé les résultats dans d’autres lignées cellulaires en utilisant l’inactivation génétique et l’inhibition chimique de KMT5C, ce qui les a amenés à découvrir que le gène MET, un gène important du cancer, était régulé positivement. Ils ont utilisé l’immunoprécipitation de la chromatine avec un anticorps pour la marque de méthylation faite par KMT5C pour déterminer qu’un ARN qui améliore l’expression de MET est normalement méthylé et, par conséquent, non exprimé. Lorsque les cellules perdent KMT5C, l’ARN est exprimé, conduisant à l’expression de MET et à la résistance subséquente aux thérapeutiques.

    Cette étude a été financée en partie par les National Institutes of Health, ainsi que par des subventions de la Purdue Research Foundation, du Purdue Center for Cancer Research et de l’Université Purdue.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Université Purdue. Original écrit par Brittany Steff. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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