Un nouvel algorithme augmente considérablement la vitesse d’identification de deux médicaments anticancéreux qui agissent en synergie


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  • Un algorithme qui peut accélérer de plusieurs années la capacité d’identifier, parmi des milliers de possibilités, deux ou plusieurs médicaments qui agissent en synergie contre un problème comme le cancer ou une infection virale a été développé par des experts en bioinformatique.

    Le nouvel algorithme permet aux chercheurs d’utiliser de grandes bases de données existantes contenant des informations sur la façon dont un médicament anticancéreux a modifié l’expression génique d’une lignée cellulaire particulière du cancer du sein et sur la manière dont il a tué la cellule, puis de combiner mathématiquement ces résultats avec l’impact d’un autre médicament pour voir s’ils pouvaient mieux travailler ensemble, déclare le Dr Richard McIndoe, directeur du Centre de biotechnologie et de médecine génomique du Medical College of Georgia.

    Bien que l’algorithme ne rende pas immédiatement disponible le type d’informations qui déclencheraient un essai clinique, il accélère le chemin vers les essais, dit-il.

    « L’idée est que nous voulons finalement trouver ces combinaisons de médicaments synergiques qui, espérons-le, aideront les patients atteints de cancer », a déclaré McIndoe. « Pour les chercheurs, cela devient un moyen particulièrement rapide de trouver ces combinaisons synergiques, sans avoir à cribler un médicament à la fois, ce qui n’est vraiment pas faisable. »

    Les thérapies combinées de médicaments peuvent améliorer l’efficacité des médicaments, réduire le dosage des médicaments (et la toxicité associée) et surmonter la résistance aux médicaments dans les traitements contre le cancer », écrivent les chercheurs dans le journal. PLOS ONEet devient un outil important dans le traitement du cancer.

    « Il n’est pas rare que le cancer devienne résistant aux médicaments de chimiothérapie, donc l’un des moyens que les cliniciens essaient de contourner consiste à utiliser des combinaisons, deux médicaments de chimiothérapie ensemble », explique McIndoe. « La probabilité que vous développiez une résistance aux deux simultanément est plus faible que si vous n’en aviez qu’un. »

    Mais étant donné le nombre de médicaments et de combinaisons de médicaments disponibles, il n’existe pas de moyens efficaces et efficients d’identifier les meilleures combinaisons, selon les chercheurs.

    Et, toutes les combinaisons ne sont pas bénéfiques, en fait, un médicament peut en fait fonctionner comme un antagoniste contre l’autre, bloquant efficacement ou au moins réduisant son impact thérapeutique. La bonne combinaison, en revanche, augmentera l’impact du traitement, dit McIndoe, ce qui signifie qu’ensemble, ils sont meilleurs pour tuer les cellules cancéreuses.

    L’algorithme permet également une synergie entre les scientifiques en permettant de partager facilement les résultats, ce qui permet d’évaluer encore plus de médicaments et de lignées cellulaires et de faire croître plus rapidement la base de données des combinaisons efficaces contre des cancers spécifiques.

    « La partie délicate est de savoir comment déterminer quelles combinaisons de médicaments ont un effet synergique », dit-il.

    Les approches existantes pour trouver la bonne combinaison comprennent d’énormes stations automatisées où différentes combinaisons de médicaments sont placées avec une lignée cellulaire cancéreuse spécifique pour voir ce qui se passe. Mais la liste des médicaments est longue et les combinaisons potentielles encore plus longues, dit McIndoe.

    Une autre approche consiste à assembler des médicaments en fonction de ce que l’on sait de leurs modes d’action respectifs, ce qui représente encore beaucoup de médicaments et de combinaisons de médicaments, un autre processus lent et coûteux, dit-il.

    Il existe d’énormes bases de données de lignées cellulaires qui ont été traitées avec un médicament pour examiner l’impact sur l’expression des gènes, avant et après le traitement, y compris le projet Library of Integrated Network-based Cellular Signatures, pour aider à rationaliser les études à grande échelle comme les enquêteurs du MCG ont voulu faire.

    Ils se sont concentrés sur 57 médicaments de chimiothérapie sélectionnés au hasard utilisés dans la base de données, examinant en détail les changements moléculaires produits par chaque médicament et liant cela au taux de croissance, c’est-à-dire la quantité de cellules cancéreuses tuées par le médicament, puis ont conçu une représentation mathématique des changements moléculaires et la quantité de meurtres pour chacun.

    « Puisque nous avons tous les effets d’un seul médicament, nous pouvons mathématiquement combiner deux médicaments en fonction de leurs modifications moléculaires », explique McIndoe.

    Au total, il y avait 1 596 combinaisons des 57 médicaments anticancéreux étudiés. Leur algorithme a sélectionné 30 meilleures combinaisons de médicaments et huit ont été confirmées à l’aide d’un modèle statistique standard appelé ZIP, un résultat bien meilleur que le hasard et beaucoup moins coûteux et chronophage que de tester le grand nombre de combinaisons de médicaments potentielles, écrivent McIndoe et ses collègues.

    Des tests de suivi en laboratoire, où ils ont traité les lignées cellulaires cancéreuses avec les combinaisons synergiques proposées, ont encore confirmé leur synergie.

    Il note que le dépistage des 1 596 combinaisons prendrait environ trois ans en utilisant des approches standard, contre environ huit semaines avec leur algorithme.

    « Ce que nous demandions pour cet article, c’est de pouvoir utiliser ces données d’expression génique pour trouver un moyen de hiérarchiser les médicaments qui auraient la plus grande probabilité d’être synergiques lorsque vous les assemblez », déclare McIndoe.

    Les modifications de l’expression génétique ou les mutations dues à des facteurs tels que les expositions environnementales ou même des erreurs aléatoires sont une cause majeure du développement et de la propagation du cancer. Différentes classes de médicaments anticancéreux agissent de différentes manières pour endommager l’ADN des cellules cancéreuses et empêcher ou au moins ralentir leur reproduction.

    « Lorsque vous frappez une cellule avec quoi que ce soit, comme un médicament ou un changement de nutriment, la cellule réagit », dit-il. « Il réagit d’une manière où il va commencer à changer son profil d’expression génique. »

    Les ajustements résultent probablement du fait que la cellule cancéreuse essaie de survivre, comme travailler pour activer une voie de signalisation alternative pour permettre la croissance parce que le médicament a arrêté la voie habituelle. Mais si le médicament fonctionne, la cellule mourra, alors McIndoe et ses collègues ont utilisé le taux de mortalité comme résultat important.

    Les enquêteurs notent que seul un petit nombre des 57 médicaments semblaient n’avoir aucun effet sur la lignée cellulaire cancéreuse, et ces médicaments ne faisaient pas partie de ceux qui avaient un impact synergique, mais la synergie est toujours possible lorsqu’ils sont combinés avec le bon partenaire. , dit McIndoe.

    L’algorithme pourrait également être utilisé pour identifier plus facilement les meilleures combinaisons de médicaments pour d’autres problèmes tels que les infections bactériennes, fongiques et virales, écrivent-ils.

    Les prochaines étapes consistent à examiner d’autres lignées cellulaires de cancer du sein traitées avec ces mêmes 57 médicaments, à examiner à nouveau leurs modifications moléculaires en réponse et à déterminer si ces modifications sont les mêmes dans différentes lignées cellulaires. McIndoe souhaite également créer une base de données où d’autres chercheurs peuvent facilement télécharger l’impact sur l’expression des gènes et le taux de croissance pour leurs études et passer à l’étape suivante importante dans les études sur les animaux de laboratoire pour voir si la synergie tient dans une tumeur intacte, par exemple.

    Le premier auteur de l’étude est le Dr Jiaqi Li, un ancien étudiant diplômé de McIndoe qui a entrepris le projet pour sa thèse d’utiliser des outils bioinformatiques pour faire avancer la science. Li est maintenant chercheur associé au MCG Center for Biotechnology and Genomic Medicine. Le coauteur, le Dr Hongyan Xu, est généticien des populations humaines et biostatisticien au Département des sciences de la santé des populations du MCG.

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