La thérapie anticancéreuse existante à usage étroit montre une activité significative contre d’autres cancers

“Historiquement, seuls quelques groupes se sont intéressés à l’IDH1 de type sauvage”, a déclaré Jordan Winter, MD, chef de la division d’oncologie chirurgicale au Seidman Cancer Center des hôpitaux universitaires (UH) et auteur principal de l’étude. Le Dr Winter est également titulaire de la chaire de recherche sur le cancer du pancréas de la famille John et Peggy Garson et maître clinicien de la famille Jerome A. et Joy Weinberger en oncologie chirurgicale. “Les recherches thérapeutiques sur l’IDH1 se sont principalement concentrées sur le développement d’inhibiteurs mutants de l’IDH1. Moins d’une poignée de rapports se sont concentrés sur l’inhibition de l’IDH1 de type sauvage. Nous avons montré, avec quelques autres, que l’IDH1 de type sauvage est une cible importante. Nous pense que l’Ivosidenib, précédemment appelé AG-120, peut être applicable à la grande majorité des cancers – le 1 % avec IDH1 mutant et les 99 % restants avec IDH1 de type sauvage. »

L’observation fondamentale de cette découverte est que les cellules cancéreuses dépendent du métabolisme IDH1 pour prospérer dans un microenvironnement tumoral hostile et dépourvu de nutriments. La limitation des nutriments universellement présente dans les tumeurs pancréatiques pourrait ouvrir une nouvelle fenêtre thérapeutique, explique le premier auteur de l’étude, Ali Vaziri-Gohar, PhD, boursier postdoctoral au département de chirurgie de la Case Western Reserve University School of Medicine.

“L’activité IDH1 de type sauvage est une exigence métabolique pour les cellules cancéreuses vivant dans un milieu métabolique difficile”, a-t-il déclaré. “Nous avons découvert qu’IDH1 est très important pour la survie des cellules cancéreuses dans un microenvironnement stressant. Lorsque les cellules cancéreuses ont moins d’oxygène et moins de glucose ou de glutamine, tout ce qui leur fait mal, elles ont besoin d’un mécanisme de défense pour les protéger, qui est cette molécule importante. IDH1.”

Lors d’expériences en laboratoire, le Dr Winter, le Dr Vaziri-Gohar et leurs collègues ont démontré que la suppression génétique de l’IDH1 réduisait la croissance des cellules cancéreuses du pancréas en culture cellulaire dans des conditions de faible teneur en nutriments et dans des modèles murins de cancer du pancréas. Ils ont également découvert que l’inhibiteur approuvé par la FDA du mutant IDH1, l’ivosidenib, était étonnamment puissant contre la forme sauvage de la protéine, en particulier lorsqu’il était associé à la condition importante de faible teneur en magnésium. Ce dernier point avait été négligé dans les études antérieures.

Le Dr Vaziri-Gohar a déclaré que cette découverte était un peu un hasard scientifique.

“Au départ, nous utilisions ce médicament comme contrôle négatif”, a-t-il expliqué. “Ensuite, nous avons découvert que nous pouvions utiliser ce médicament contre les cancers qui ont des isoformes de type sauvage si nous réduisions les niveaux de magnésium. Nous avons testé cette hypothèse en culture cellulaire et avons constaté que lorsque les niveaux de magnésium réduisaient dans la culture tissulaire, ils répondaient à l’inhibiteur avec et la diminution de l’activité de l’enzyme. Cela a à son tour diminué la survie des cellules cancéreuses. Cependant, dans des conditions normales de culture cellulaire avec des niveaux de magnésium standard trouvés dans le sang ou les milieux de culture, ils n’ont pas répondu à ce médicament. Nous avons alors réalisé que les niveaux de magnésium étaient beaucoup plus faibles dans les tumeurs que dans les conditions de culture standard, de sorte que le médicament était réellement efficace contre le cancer du pancréas et d’autres cancers lorsqu’il était administré à des animaux porteurs de ces tumeurs.”

La présence d’une faible teneur en magnésium a renforcé l’inhibition allostérique par le médicament, et les faibles niveaux de glucose ambiants ont renforcé la dépendance des cellules cancéreuses à l’IDH1 de type sauvage. Ainsi, deux conditions présentes dans les tumeurs les ont rendues sensibles au médicament : faible teneur en magnésium et faible teneur en nutriments.

Drs. Winter et Vaziri-Gohar ont maintenant testé l’ivosidenib dans des modèles murins de cancer du pancréas, colorectal, de l’ovaire et du poumon, ainsi que de mélanome. Dans chacun de ces cas, l’effet anti-tumoral d’Ivosdenib était comparable ou supérieur à une étude précédente sur le traitement anti-tumoral du mutant IDH1. D’autres médicaments développés en tant qu’inhibiteurs mutants de IDH1 étaient également efficaces contre les tumeurs sans mutation. Dans le modèle de cancer du pancréas de souris immunocompétentes, l’ivosidenib a amélioré la survie médiane de plus de deux fois. Il était également important pour l’étude que ces résultats soient reproduits dans un laboratoire complètement séparé, dans une expérience réalisée de l’autre côté de l’océan Atlantique. Une chercheuse respectée en modèle de souris, le Dr Jennifer Morton de l’Institut Beatson en Écosse, a réalisé cette expérience sur une souris génétiquement modifiée qui développe un cancer du pancréas.

La prochaine étape de la recherche de l’équipe est un essai clinique, rendu possible grâce au financement de la Passerelle pour la recherche sur le cancer et de la famille John et Peggy Garson. Avec son collègue, le Dr David Bajor, le Dr Winter prévoit de recruter 15 patients atteints d’un cancer du pancréas résécable dans un essai de phase I sur l’Ivosidenib en association avec le traitement standard, le FOLFIRINOX. Les patients recevront trois mois de traitement avant la chirurgie, évaluant leur réponse au traitement par imagerie, marqueurs sanguins biochimiques et, finalement, par pathologie une fois la chirurgie terminée.

“Le critère d’évaluation principal consiste simplement à déterminer l’innocuité du médicament avec le schéma de chimiothérapie existant, car il n’a jamais été administré ensemble”, a déclaré le Dr Winter, qui est également professeur au département de chirurgie de la Case Western Reserve School of Medicine et membre de le programme de thérapie développementale du Case Comprehensive Cancer Center, a expliqué. “Nous allons le comparer aux patients qui reçoivent une chimiothérapie avant la chirurgie sans l’Ivosidenib. Cependant, l’un des grands avantages de cet essai est que, comme tous les patients vont subir une intervention chirurgicale, nous allons avoir tous les tumeurs à analyser et nous pourrons évaluer les tumeurs pour les mêmes changements métaboliques précédemment observés en laboratoire. Nous allons examiner ces mêmes points de données, ces mêmes marqueurs de réponse dans les tumeurs des patients pour essayer de démontrer l’activité biologique à l’intérieur du cancer du pancréas chez les patients.”

Le Dr Vaziri-Gohar dit qu’il est reconnaissant pour l’esprit de collaboration entre les institutions qui a permis au projet de progresser jusqu’à présent.

“Au-delà de la science, c’était tellement gratifiant de travailler avec autant de personnes vers un objectif commun”, a-t-il déclaré. “C’est la chose la plus importante pour moi. Que nous ayons travaillé en équipe et j’espère que notre découverte aidera les patients. Nous sommes tellement chanceux d’avoir tous ces chercheurs et institutions impliqués.”

Le Dr Winter est optimiste quant à ce qui pourrait être réalisé.

“Dans nos mains et dans les modèles précliniques, l’IDH1 de type sauvage représente une véritable vulnérabilité métabolique dans les cellules cancéreuses et constitue une cible thérapeutique authentique dans un large éventail de cancers IDH1 de type sauvage”, a-t-il déclaré. “Les inhibiteurs mutants de l’IDH1, y compris l’ivosidenib approuvé par la FDA, sont de puissants inhibiteurs de l’IDH1 de type sauvage dans les conditions présentes dans les tumeurs. Étant donné que les tumeurs pancréatiques et autres partagent cette caractéristique, ces médicaments sont des agents expérimentaux incontournables pour ces indications élargies.”