Des modifications moléculaires consécutives du récepteur aux androgènes peuvent contribuer à la résistance aux médicaments, qui peut être bloquée par un inhibiteur d’ACK1
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Le cancer de la prostate est le cancer le plus répandu chez les hommes aux États-Unis. De nombreux patients peuvent vivre longtemps en raison d’une détection précoce et d’un traitement par privation d’androgènes. Cependant, malgré les avantages de cette thérapie, presque tous les patients finiront par développer une résistance aux médicaments et une maladie récurrente. Dans un nouvel article publié dans Science Médecine translationnelleles chercheurs du Moffitt Cancer Center révèlent un mécanisme par lequel les cellules cancéreuses de la prostate deviennent résistantes par modification moléculaire de la protéine réceptrice des androgènes et identifient une approche thérapeutique potentielle qui pourrait surmonter cette résistance.
La thérapie par privation androgénique est le pilier du traitement du cancer de la prostate depuis des décennies. L’objectif de cette thérapie est de réduire les niveaux d’hormones appelées androgènes qui stimulent la croissance des cellules cancéreuses de la prostate par des approches chirurgicales ou médicales qui ciblent la signalisation des récepteurs aux androgènes. La thérapie par privation androgénique améliore considérablement la survie, mais conduit presque toujours à une maladie récurrente appelée cancer de la prostate résistant à la castration. Les scientifiques ont découvert que la résistance est principalement due à la réactivation de la signalisation des récepteurs aux androgènes par différents mécanismes, et ils ont développé de nouveaux médicaments, tels que l’enzalutamide et l’abiratérone, pour surmonter cette résistance. Malheureusement, les patients finissent également par développer une résistance à ces médicaments dans un laps de temps relativement court. Plusieurs mécanismes de résistance à ces médicaments de nouvelle génération ont été identifiés, mais ces modifications ne sont pas présentes chez tous les patients, suggérant l’existence de mécanismes de résistance supplémentaires.
L’équipe de recherche Moffitt, en collaboration avec des scientifiques de l’Université de Washington à St. Louis, a voulu identifier des mécanismes de résistance alternatifs à l’enzalutamide et à l’abiratérone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate. Ils ont réalisé une série d’expériences en laboratoire axées sur les modifications moléculaires du récepteur aux androgènes et ses interactions avec d’autres protéines et l’ADN. Ils ont découvert que le récepteur aux androgènes se modifiait chimiquement sur deux sites distincts. Tout d’abord, un groupe phosphate est ajouté à la protéine réceptrice des androgènes par une protéine appelée ACK1. Cette modification chimique permet une seconde modification au cours de laquelle un groupement chimique acétyle est ajouté. Cette modification se produit sur une localisation du récepteur aux androgènes qui lui permet de devenir actif, même en présence d’enzalutamide. Ces événements combinés entraînent une boucle de rétroaction positive au cours de laquelle le récepteur aux androgènes augmente encore ses niveaux, ainsi que ceux de la protéine ACK1.
Les chercheurs ont confirmé l’importance de ces modifications moléculaires dans les expériences sur la souris. Ils ont démontré que le traitement des tumeurs de la prostate résistantes à l’enzalutamide/abiratérone chez la souris avec un inhibiteur ACK1 conçu par Moffitt appelé (R)-9b qui cible ACK1 a supprimé la croissance tumorale et réduit les niveaux d’expression d’ACK1, du récepteur aux androgènes et de gènes clés supplémentaires régulés par le récepteur aux androgènes. Fait important, les chercheurs ont également montré que le niveau d’expression d’ACK1 et du récepteur modifié aux androgènes était plus élevé dans les échantillons de tissus de patients atteints d’un cancer de la prostate que dans le tissu prostatique normal, et leur expression augmentait tout au long de la progression du cancer.
“Ces observations combinées suggèrent l’importance de ces événements de modification des récepteurs androgènes et des interactions protéiques pour le développement d’un cancer de la prostate résistant à la castration”, a déclaré Nicholas Lawrence, Ph.D., co-auteur de l’étude et membre principal du département de découverte de médicaments.
“L’identification d’un inhibiteur de la kinase ACK1 qui a la capacité de contrecarrer à la fois les modifications et le fait qu’un inhibiteur de l’ACK1 n’a pas encore atteint les essais cliniques, ces données pourraient ouvrir une nouvelle modalité thérapeutique pour les patients atteints d’un cancer de la prostate récurrent résistant à la castration, un besoin actuellement non satisfait », a ajouté Harshani Lawrence, Ph.D., co-auteur de l’étude et directeur scientifique de Chemical Biology.
Drs. Nicholas et Harshani Lawrence, tous deux chimistes médicinaux, sont les inventeurs de (R)-9b.
Cette étude a été soutenue par des subventions reçues des National Institutes of Health (R01CA208258, R01CA227025, R50CA211447), de la Prostate Cancer Foundation (17CHAL06) et du Department of Defence (W81XWH-15-1-0059).
