L’activation de STING pourrait rendre les tumeurs cérébrales plus sensibles au traitement


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  • L’immunothérapie a révolutionné le traitement de nombreuses formes de cancer, mais le glioblastome multiforme (GBM), la forme la plus courante et la plus mortelle de cancer du cerveau, est resté intact. Les tumeurs GBM sont parfois qualifiées de « froides », c’est-à-dire que le système immunitaire a du mal à les détecter et à les cibler, ce qui permet aux cellules tumorales de continuer à se développer sans contrôle, même avec l’avènement des médicaments d’immunothérapie. Une étude menée par des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital présente une nouvelle approche pour augmenter la chaleur et mettre en place un traitement d’immunothérapie pour réussir. Lorsque les chercheurs ont utilisé des implants biodégradables chargés d’un médicament capable d’activer la voie STING – une voie connue pour stimuler le système immunitaire – dans des modèles précliniques, ils ont constaté une activité immunitaire et un effet immunitaire robuste. Leurs conclusions, publiées dans PNAS, suggèrent que l’activation de la voie STING pourrait aider à rendre le GBM plus sensible au traitement par immunothérapie.

    « Les tumeurs du glioblastome sont résistantes aux thérapies qui fonctionnent bien dans d’autres cancers, donc notre objectif ici est de supprimer le bouclier que la tumeur utilise pour se protéger », a déclaré l’auteur correspondant Sean Lawler, PhD, anciennement du Harvey Cushing Neuro-Oncology Laboratoires et le département de neurochirurgie du Brigham. Lawler est maintenant à l’Université Brown.

    « Nos découvertes prometteuses indiquent une nouvelle approche consistant à utiliser des implants cérébraux chargés de médicaments pour modifier le microenvironnement tumoral afin de soutenir les thérapies combinées, y compris les immunothérapies », a déclaré le co-auteur E. Antonio Chiocca, MD, PhD, président du département de neurochirurgie à le Brigham.

    La voie STING tire son nom de la protéine stimulatrice des gènes de l’interféron (STING), qui est essentielle pour aider les cellules à détecter les agents pathogènes et les cellules cancéreuses. Bien que STING soit bien connu, il n’a pas été examiné en détail dans le contexte de GBM. L’un des défis du traitement du GBM est que les tumeurs sont cachées derrière la barrière hémato-encéphalique (BBB), qui empêche les médicaments de traverser le sang circulant dans le liquide du système nerveux central. Pour surmonter ce défi de livraison, les enquêteurs du département de neurochirurgie de Brigham ont collaboré avec des experts de l’Institut Wyss, qui ont développé un hydrogel biocompatible qui pourrait être chargé avec un médicament qui active STING et est libéré au fil du temps. En cas de succès, un tel hydrogel pourrait être implanté directement dans le cerveau lors d’une intervention chirurgicale pour retirer la tumeur d’un patient.

    « Nous montrons ici que l’activation de la voie STING remodèle complètement l’environnement immunitaire de la tumeur et attire les cellules qui s’en débarrasseront chez la souris et produiront une immunité à long terme contre les rechutes. Nous étions en outre ravis de voir que les explants humains de GBM répondent aux agonistes de STING en sécrétant un large éventail de cytokines, démontrant que la voie est active dans les tumeurs humaines et peut être utilisée comme une nouvelle approche pour permettre à l’immunothérapie de fonctionner dans le GBM », a déclaré le premier et co-auteur correspondant Gilles Berger, PharmD-PhD , aujourd’hui professeur associé à l’Université de Bruxelles, en Belgique.

    L’équipe a testé cette approche dans des modèles murins de GBM, constatant que le traitement favorisait la survie à long terme et la mémoire immunitaire. Dans l’article, ils décrivent un changement dans le paysage immunitaire de la tumeur après le traitement, avec un afflux de cellules immunitaires innées, notamment des macrophages inflammatoires, des neutrophiles et des cellules tueuses naturelles (NK). D’autres expériences ont montré que les cellules NK étaient essentielles – l’épuisement de ces cellules diminuait la réponse.

    Les auteurs notent que bien que leurs découvertes soient prometteuses, la stimulation d’une forte réponse immunitaire dans le cerveau doit se faire avec une grande prudence. L’étude est une preuve de principe importante, mais d’autres améliorations, optimisations et tests rigoureux du système d’administration de gel sont nécessaires. Les auteurs souhaitent également tester différentes combinaisons de médicaments afin de déterminer quelle approche pourrait être la plus efficace.

    Lawler attribue les progrès réalisés à ce jour à la collaboration entre les neurochirurgiens, les chercheurs sur le cancer et les ingénieurs biomédicaux.

    « C’est une leçon de science d’équipe », a-t-il déclaré. « Nous savions que c’était une voie intéressante, nous avons trouvé les bonnes personnes pour développer les outils initiaux, et nous nous sommes tournés vers des collaborateurs du Dana-Farber Cancer Institute et du Wyss qui étaient des sources de grandes connaissances. Cela a été un puzzle, et la prochaine étape sera la collaboration clinique pour rapprocher cela des soins aux patients. »

    Le Dana-Farber/Harvard Cancer Center est soutenu en partie par une subvention de soutien du NCI Cancer Center # NIH 5 P30 CA06516. Financement supplémentaire par la Fondation Expect Miracles et la Fondation de la famille Robert A. et Renée E. Belfer.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Hôpital Brigham et pour femmes. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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