Découverte d’un « point faible » qui rend potentiellement vulnérables les tumeurs multirésistantes –


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  • L’un des plus grands défis auxquels sont confrontés les chercheurs sur le cancer est de comprendre pourquoi certains patients ne répondent pas aux traitements. Dans certains cas, les tumeurs présentent ce que l’on appelle la multirésistance aux médicaments (MDR), ce qui limite considérablement les options thérapeutiques pour les patients. Des chercheurs du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) ont découvert l’une des causes de la MDR et une stratégie potentielle pour la combattre. Les travaux, qui reposent principalement sur des lignées cellulaires et sont donc encore loin de l’utilisation clinique, sont publiés dans EMBO médecine moléculaire.

    Nos résultats « expliquent pourquoi de nombreuses thérapies disponibles ne fonctionnent pas dans certaines tumeurs, et identifient en même temps le point faible de ces cancers résistants », explique Oscar Fernandez-Capetillo, responsable du groupe Instabilité génomique du CNIO et auteur principal de cette recherche. « Nous savons maintenant que cette vulnérabilité peut être exploitée en utilisant des médicaments qui existent déjà. »

    Comme le montre l’étude, les mutations qui inactivent la fonction d’un gène particulier, FBXW7, « réduisent la sensibilité à la grande majorité des thérapies disponibles », écrivent les auteurs, mais en même temps rendent les cellules tumorales vulnérables à l’action d’un type particulier. de médicament : ceux qui activent la « réponse intégrée au stress » (ISR).

    Une mutation très fréquente dans les cancers humains

    « FBXW7 est l’un des 10 gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains » et est associé à « une faible survie dans tous les cancers humains », ajoutent les auteurs.

    L’étude a commencé par utiliser la technologie CRISPR dans des cellules souches de souris pour rechercher des mutations générant une résistance aux agents anti-tumoraux tels que le cisplatine, le rigosertib ou la lumière ultraviolette. Des mutations du gène FBXW7 sont apparues très tôt, suggérant que cette mutation pourrait conférer une MDR. L’analyse bioinformatique de bases de données telles que Encyclopédie des lignées cellulaires cancéreuses (CCLE), avec des informations sur la réponse de plus d’un millier de lignées cellulaires cancéreuses humaines à des milliers de composés, a confirmé que les cellules mutantes FBXW7 sont résistantes à la plupart des médicaments disponibles dans cet ensemble de données.

    Indépendamment des mutations, des analyses plus poussées dans le Portail de réponse thérapeutique contre le cancer (CTRP) a révélé que des niveaux réduits d’expression de FBXW7 étaient également associés à une moins bonne réponse à la chimiothérapie. En fait, les auteurs suggèrent d’utiliser les niveaux de FBXW7 comme biomarqueur pour prédire la réponse des patients aux médicaments.

    Sans FBXW7, les mitochondries sont stressées

    Après avoir établi le lien entre déficit en FBXW7 et multi-résistance, les chercheurs en ont cherché la cause. Ils l’ont trouvé dans les mitochondries, les organites cellulaires impliqués dans le métabolisme et la respiration cellulaire.

    Les cellules déficientes en FBXW7 ont montré un excès de protéines mitochondriales, qui s’est déjà avéré être associé à la résistance aux médicaments. Néanmoins, une analyse détaillée de ces organites a en outre révélé que les mitochondries de ces cellules multi-résistantes semblaient être soumises à un stress important.

    Un antibiotique efficace contre les cellules tumorales

    La découverte de ce stress mitochondrial serait essentielle pour identifier des stratégies permettant de surmonter la résistance aux médicaments dans les cellules porteuses de mutations FBXW7. Les mitochondries sont les vestiges d’anciennes bactéries qui ont fusionné avec des cellules eucaryotes primitives il y a des milliards d’années. donc, si les antibiotiques attaquent les bactéries, un antibiotique pourrait-il tuer une cellule cancéreuse trop riche en mitochondries ?

    En effet, des propriétés anti-tumorales de certains antibiotiques ont été identifiées dans le passé, mais il s’agissait de cas isolés et donc potentiellement attribuables à des mutations individuelles inconnues chez les patients. Fernandez-Capetillo et son groupe ont montré que l’antibiotique tigécycline est en effet toxique pour les cellules déficientes en FBXW7, ouvrant une nouvelle voie de recherche pour lutter contre la multi-résistance.

    Médicaments qui agissent en hyperactivant les réponses au stress

    Mais probablement encore plus importante est la découverte des raisons pour lesquelles cet antibiotique a des propriétés anti-tumorales. Les auteurs de l’article qui vient d’être publié montrent que la tigécycline tue les cellules en hyperactivant la réponse intégrée au stress (ISR), et démontrent en outre que d’autres médicaments capables d’activer l’ISR sont également toxiques pour les cellules porteuses de mutations FBXW7.

    Il convient de noter que bon nombre de ces médicaments activateurs de l’ISR sont des thérapies oncologiques d’usage clinique courant aujourd’hui, et que jusqu’à présent, on supposait qu’ils fonctionnaient par d’autres mécanismes. Cependant, la présente étude révèle qu’une partie de leur efficacité anti-tumorale est due à leur effet d’activation de l’ISR.

    « Notre étude, ainsi que d’autres travaux récents, indiquent que l’activation de l’ISR pourrait être un moyen de vaincre la résistance à la chimiothérapie. Cependant, beaucoup de travail reste à faire. Quels médicaments activent le mieux et le plus fortement l’ISR ? Quels patients en bénéficieraient le plus Tenter de répondre à ces questions, c’est ce que nous souhaitons faire dans un avenir immédiat », déclare Fernandez-Capetillo.

    Les travaux ont été financés par le ministère espagnol des Sciences et de l’Innovation, l’Association espagnole contre le cancer (AECC) et la Fondation « La Caixa », entre autres.

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