Un médicament transforme le gène du cancer en drapeau “mange-moi” pour le système immunitaire

La nouvelle thérapie, décrite le 12 septembre dans Cancer cellulaire, attire une version mutée de la protéine KRAS à la surface des cellules cancéreuses, où le complexe médicament-KRAS agit comme un drapeau “mange-moi”. Ensuite, une immunothérapie peut amadouer le système immunitaire pour éliminer efficacement toutes les cellules portant ce drapeau.

“Le système immunitaire a déjà le potentiel de reconnaître le KRAS muté, mais il ne le trouve généralement pas très bien. Lorsque nous mettons ce marqueur sur la protéine, cela devient beaucoup plus facile pour le système immunitaire”, a déclaré le chimiste de l’UCSF et Howard Hughes Medical. Le chercheur de l’Institut Kevan Shokat, PhD, qui a aidé à diriger les nouveaux travaux.

Les mutations de KRAS se trouvent dans environ un quart de toutes les tumeurs, ce qui en fait l’une des mutations génétiques les plus courantes dans le cancer. KRAS muté est également la cible du sotorasib, que la Food and Drug Administration (FDA) a donné une approbation préliminaire pour une utilisation dans le cancer du poumon, et les deux approches pourraient éventuellement bien fonctionner en combinaison.

“C’est excitant d’avoir une nouvelle stratégie tirant parti du système immunitaire que nous pouvons combiner avec des médicaments KRAS ciblés”, a déclaré Charles Craik, PhD, auteur principal de l’étude et professeur de chimie pharmaceutique à l’UCSF. “Nous soupçonnons que cela pourrait conduire à des réponses plus profondes et plus longues pour les patients atteints de cancer.”

Retourner les marqueurs du cancer à l’envers

Le système immunitaire reconnaît généralement les cellules étrangères en raison de protéines inhabituelles qui dépassent de leurs surfaces. Mais lorsqu’il s’agit de cellules cancéreuses, peu de protéines uniques se trouvent à l’extérieur. Au lieu de cela, la plupart des protéines qui différencient les cellules tumorales des cellules saines se trouvent à l’intérieur des cellules, où le système immunitaire ne peut pas les détecter.

Pendant de nombreuses années, le KRAS – malgré sa fréquence dans les cancers – a été considéré comme non médicamenteux. La version mutée de KRAS, qui stimule la croissance des cellules tumorales, opère à l’intérieur des cellules. Il n’a souvent qu’un seul petit changement qui le différencie du KRAS normal et n’a pas de point facilement visible sur sa structure pour qu’un médicament se lie. Mais au cours des dernières décennies, Shokat a effectué des analyses détaillées de la protéine et a découvert une poche cachée dans le KRAS muté qu’un médicament pourrait bloquer. Son travail a contribué au développement et à l’approbation du sotorasib.

Le sotorasib, cependant, n’aide pas tous les patients présentant des mutations de KRAS, et certaines des tumeurs qu’il rétrécit deviennent résistantes et recommencent à se développer. Shokat, Craik et leurs collègues se sont demandé s’il existait un autre moyen de cibler le KRAS.

Dans le nouveau travail, l’équipe montre que lorsque ARS1620 – un médicament KRAS ciblé similaire au sotorasib – se lie à KRAS muté, il n’empêche pas simplement KRAS d’effectuer la croissance tumorale. Il amène également la cellule à reconnaître le complexe ARS1620-KRAS comme une molécule étrangère.

“Cette protéine mutée vole généralement sous le radar parce qu’elle ressemble tellement à la protéine saine”, explique Craik. “Mais lorsque vous y attachez ce médicament, il est immédiatement repéré.”

Cela signifie que la cellule traite la protéine et la déplace vers sa surface, comme un signal au système immunitaire. Le KRAS qui était autrefois caché à l’intérieur est maintenant affiché sous la forme d’un drapeau “mange-moi” à l’extérieur des cellules tumorales.

Une immunothérapie prometteuse

Avec le déplacement du KRAS muté de l’intérieur vers l’extérieur des cellules, l’équipe de l’UCSF a ensuite pu cribler une bibliothèque de milliards d’anticorps humains pour identifier ceux qui pouvaient désormais reconnaître ce drapeau KRAS. Les chercheurs ont montré avec des études sur des protéines isolées et des cellules humaines que l’anticorps le plus prometteur qu’ils avaient identifié pouvait se lier étroitement au médicament ARS1620 ainsi qu’au complexe ARS1620-KRAS.

Ensuite, le groupe a conçu une immunothérapie autour de cet anticorps, incitant les cellules T du système immunitaire à reconnaître le drapeau KRAS et les cellules cibles à détruire. Ils ont découvert que la nouvelle immunothérapie pouvait tuer les cellules tumorales porteuses du KRAS muté et traitées avec l’ARS1620, y compris celles qui avaient déjà développé une résistance à l’ARS1620.

“Ce que nous avons montré ici est une preuve de principe qu’une cellule résistante aux médicaments actuels peut être tuée par notre stratégie”, déclare Shokat.

Plus de travail est nécessaire chez les animaux et les humains avant que le traitement puisse être utilisé en clinique.

Les chercheurs affirment que la nouvelle approche pourrait ouvrir la voie non seulement à des traitements combinés dans les cancers avec des mutations de KRAS, mais également à d’autres appariements similaires de médicaments ciblés avec des immunothérapies.

“Il s’agit d’une technologie de plate-forme”, explique Craik. “Nous aimerions poursuivre d’autres cibles qui pourraient également déplacer des molécules à la surface des cellules et les rendre propices à l’immunothérapie.”