Des chercheurs développent un nouveau composé qui atteint la même cible de cellules cérébrales que les drogues psychédéliques, déclenchant une action antidépressive de longue durée sans effets psychédéliques chez la souris

Publié dans La nature, cette recherche sur des modèles animaux montre qu’il est possible de créer un composé qui atteint exactement la même cible que les drogues psychédéliques – les récepteurs de la sérotonine 5-HT2A à la surface de neurones spécifiques – mais ne provoque pas les mêmes effets psychédéliques lorsqu’il est administré à souris. Le nouveau composé déclenche la même action antidépressive que les chercheurs ont longtemps observée chez les souris traitées avec des médicaments ISRS au cours des deux dernières décennies, avec seulement deux différences : l’action antidépressive du nouveau composé a été immédiate et de longue durée après seulement une dose.

“Nous avons été très surpris que le composé ait une activité antidépressive similaire à la kétamine et à la psilocybine, deux antidépresseurs psychédéliques à action rapide”, a déclaré le co-auteur principal Bryan L. Roth, MD, PhD, Michael Hooker Distinguished Professor of Pharmacology au UNC School of Medicine et directeur du programme de dépistage des drogues psychoactives du NIMH. “Nous menions essentiellement une expérience de chimie pour voir si nous pouvions créer un composé pour activer 5-HT2A. Une fois que nous y sommes parvenus, nous avons décidé de mener des expériences sur des souris.”

Le composé est breveté par Yale, UNC-Chapel Hill et UCSF et licencié à Onsero, une société créée pour affiner les composés expérimentaux avant qu’ils ne puissent être testés plus avant dans des essais cliniques.

“Nous ne savons pas si nous verrons les mêmes effets chez les gens”, a déclaré Roth. “Mais nous espérons le découvrir. Cela changerait la donne de créer une thérapie à dose unique à action prolongée pour aider les personnes souffrant de dépression résistante au traitement et d’autres conditions.”

Le cas des psychédéliques

Quand quelqu’un mange un champignon magique, l’ingrédient actif pscilocine – qui est dérivé de la psilocybine – se lie étroitement aux récepteurs de la sérotonine 5-HT2A à la surface des neurones. Le récepteur est activé pendant longtemps, déclenchant une cascade de signaux chimiques à l’intérieur des cellules. Ces cellules communiquent ensuite avec d’autres cellules dans tout le cerveau, envoyant la personne dans un long et étrange voyage hallucinogène pendant des heures. Pour ceux qui résistent au traitement, les drogues psychédéliques peuvent soulager immédiatement la dépression et l’effet dure plusieurs mois.

La kétamine, utilisée médicalement comme anesthésique, est également devenue un outil contre la dépression sévère. En 2019, la FDA a approuvé une version sur ordonnance de la kétamine appelée esketamine (Spravato), administrée par vaporisateur nasal. L’utilisation de ce médicament nécessite la supervision d’un professionnel de la santé et coûte cher. L’Ayahuasca – une infusion qui comprend deux plantes psychoactives – montre également des effets antidépresseurs dans des études cliniques non contrôlées. Il est illégal aux États-Unis, tout comme l’un de ses ingrédients actifs – la N, N-diméthyltryptamine, également connue sous le nom de DMT.

Roth a déclaré qu’il serait difficile de développer ces médicaments pour aider les millions de personnes dans le besoin, car ces médicaments et d’autres peuvent radicalement changer la chimie du cerveau, c’est le moins qu’on puisse dire, et, comme le LSD, comportent des risques. L’expérience d’un individu peut être déchirante, même si l’autre côté se sent «guéri» de la dépression, de l’anxiété grave ou de la dépendance.

Une classe de médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) modulent indirectement la signalisation de la sérotonine et pas de la même manière que les médicaments psychédéliques. Les ISRS augmentent également les niveaux de sérotonine dans les cellules de tout le corps, ce qui est probablement l’une des raisons pour lesquelles ces médicaments peuvent provoquer une large gamme d’effets secondaires désagréables. Bien que les ISRS entraînent une augmentation immédiate de la sérotonine dans le cerveau, les personnes qui prennent ces médicaments ne déclarent généralement ressentir l’antidépresseur que des semaines plus tard.

“Donc, il ne suffit pas d’augmenter simplement les niveaux de sérotonine pour traiter la dépression”, a déclaré Roth, qui a passé deux décennies à voir des patients psychiatriques. “Les ISRS provoquent des changements dans le cerveau qui conduisent à une action anti-dépressive. Nous ne savons pas exactement ce qui se passe. Mais je connais de nombreuses personnes dont la vie a été transformée par les ISRS et la psychothérapie.”

L’idée est donc simple : que se passerait-il si les scientifiques pouvaient créer un composé qui frappe sélectivement le récepteur 5-HT2A mais l’active d’une manière qui modifie la chimie du cerveau pour traiter la dépression, laissant la voie trippante seule tout en évitant les effets secondaires associés aux ISRS ? .

Le projet complet a duré sept ans, commençant lorsque le laboratoire de Roth a résolu la structure chimique complexe des récepteurs de la sérotonine, y compris à quoi ils ressemblent lorsqu’un composé psychédélique leur est étroitement lié. Cela, à lui seul, a pris des années et a été financé par des subventions des National Institutes of Health.

En 2020, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) du ministère de la Défense a financé Roth et ses collègues 26,9 millions de dollars pour créer de nouveaux médicaments qui traitent efficacement et rapidement la dépression, l’anxiété et la toxicomanie sans effets secondaires majeurs. Roth a obtenu ce projet à haut risque et à haute récompense grâce à l’expertise, à l’expérience et aux collaborations de son laboratoire UNC avec des experts dans le domaine, y compris des co-auteurs principaux sur le La nature article Brian Shoichet, PhD, à l’UC-San Francisco et d’autres à Duke, Icahn School of Medicine à Mount Sinai et Stanford.

Des années de science collaborative

Un expert en chimie combinatoire, Jonathan Ellman, PhD, professeur de chimie Eugene Higgins et professeur de pharmacologie à Yale co-première auteur Danielle Confair, PhD, maintenant scientifique senior chez AstraZeneca, a dirigé les travaux pour développer une séquence de réactions qui, avec des matières premières différentes, pourrait théoriquement conduire à la création de milliards de nouveaux composés avec des structures chimiques légèrement différentes. Pour cette étude, Ellman et Confair se sont concentrés sur les réactions chimiques pour la synthèse des tétrahydropyridines, ou THP, qui se produisent dans la nature et sont les éléments de base de nombreux composés, y compris les médicaments.

Ensuite, le co-premier auteur de Shoichet et de l’UCSF, Anat Levit, PhD, et le co-auteur principal John Irwin, PhD, ont utilisé des simulations informatiques pour cibler des composés virtuels spécifiques à base de THP, les plus susceptibles de se lier uniquement au 5-HT2A de manière spécifique sur certains neurones. , un peu comme la façon dont la psilocybine se lie à ces récepteurs, mais juste assez différemment pour potentiellement éviter l’effet psychédélique dramatique.

“Pour nous, le projet a commencé comme une opportunité d’étendre les nouvelles bibliothèques virtuelles avec 75 millions de molécules piégées du laboratoire Ellman”, a déclaré Shoichet. “Ce n’est que lorsque nous avons commencé à voir la signalisation inhabituelle des nouveaux composés et leur incroyable perméabilité dans le cerveau que nous, en tant qu’équipe, avons commencé à penser que ces composés pourraient avoir des effets intéressants. in vivo.”

Ensuite, le laboratoire UNC de Roth, dirigé par le co-premier auteur Kuglae Kim, PhD, a sélectionné et testé plusieurs composés réels pour voir comment ils se lient aux récepteurs de la sérotonine dans les cultures cellulaires. Cette partie a également pris des années. Les récepteurs sont des ensembles complexes et délicats de protéines parfaitement situées. Pouvoir observer l’effet d’un composé sur eux est un processus laborieux impliquant diverses techniques expérimentales, dont la cristallographie aux rayons X.

À chaque expérience, les collègues de Roth et de l’UNC ont appris plus de nuances sur la relation du composé avec le 5-HT2A. L’équipe de Shoichet a ensuite utilisé ces connaissances pour peaufiner leur conception chimique informatique afin de créer un autre composé virtuel que le laboratoire de Roth a créé dans le monde réel.

Ce processus itératif a produit quelques composés suffisamment prometteurs pour que le laboratoire de Roth les teste dans un modèle de souris, essentiellement pour voir si les composés se liaient à 5-HT2A chez un animal comme dans une boîte de laboratoire.

“Ce que nous avons vu était complètement inattendu”, a déclaré Roth. “Non seulement le composé s’est lié au récepteur de la sérotonine 5-HT2A comme nous le pensions, mais il avait la même action antidépressive que la kétamine, mais pas la même action hallucinogène.”

Bien que les chercheurs ne puissent pas savoir avec certitude si les souris n’étaient pas déprimées ou hallucinées, ils peuvent étudier l’action des médicaments – l’effet biologique chez les souris, puis observer les comportements. Pendant des décennies, les chercheurs ont utilisé des tests standard – test de nage forcée, tests de suspension de la queue, nouvelle alimentation supprimée – pour tester le action de composés. De même, les chercheurs ont utilisé des modèles murins standard d’action des médicaments psychoactifs, des modèles qui ont été validés au fil des décennies. Les souris se comportent de manière spécifique lorsqu’elles reçoivent une drogue hallucinogène, un peu comme les humains se comportent de certaines manières lorsqu’ils tripent.

Lorsque le laboratoire Duke de William Wetsel, PhD, a donné le nouveau composé à des souris, l’équipe de recherche a observé la même action antidépressive sans la même action psychoactive.

“C’était plus qu’un peu remarquable pour nous, c’est que ce composé était efficace dans tous les modèles de souris après une seule dose, et l’effet était de longue durée, similaire à la psilocybine”, a déclaré Roth. “Nous avons eu de la chance. Et nous savons que nous n’avons pas fini.”

Il reste à déterminer si ce médicament ou d’autres similaires peuvent réellement fournir un effet antidépresseur à dose unique et de longue durée aux personnes souffrant de dépression résistante au traitement, d’anxiété sévère et d’autres conditions. Mais cette recherche montre que cela pourrait être possible.

William C Wetsel de Duke et Georgios Skiniotis de Stanford sont co-auteurs principaux de l’article Nature. Les autres auteurs sont Ximena Barros-Álvarez, Ramona M. Rodriguiz, Ying Yang, Oh Sang Kweon, Tao Che, John McCorvy, David N. Kamber, James P. Phelan, Luan Carvalho Martins, Vladimir M. Pogorelov, Jeffrey F. DiBerto, Samuel T. Slocum, Xi-Ping Huang, Jain Manish Kumar, Michael J. Robertson, Ouliana Panova, Alpay B. Seven et Autumn Q. Wetsel.