Des cellules endothéliales corrompues protègent les cellules cancéreuses du sang de la chimiothérapie

Un nombre croissant de preuves suggèrent que les mutations génétiques ne suffisent pas à provoquer le cancer ; les cellules tumorales ont également besoin du bon environnement pour se développer. La nouvelle étude, publiée dans Sang le 18 août, ont découvert que les cellules endothéliales peuvent protéger les cellules de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-ALL), qui causent un type agressif de cancer du sang, contre les médicaments de chimiothérapie qui, autrement, tueraient les cellules cancéreuses. La découverte et la plate-forme qu’ils ont utilisée pourraient améliorer la façon dont les scientifiques trouvent et testent de nouveaux médicaments pour la maladie.

“Nous avons identifié les cellules endothéliales comme un nouvel acteur dans la T-ALL”, a déclaré le co-auteur principal, le Dr Giorgio Inghirami, professeur de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine. “Notre plate-forme peut conduire à des programmes de découverte de médicaments plus efficaces et à de meilleurs essais cliniques.”

Environ 30 % des patients atteints de T-ALL ne répondent pas à la chimiothérapie, et certains patients traités avec succès auront une récidive des années plus tard, a déclaré le Dr Inghirami. Cela peut créer une expérience très difficile pour les patients et leurs familles.

Des études antérieures avaient suggéré que les cellules stromales de la moelle osseuse pourraient jouer un rôle dans les cancers du sang, mais personne n’avait examiné les cellules tapissant les vaisseaux sanguins. Ainsi, le Dr Inghirami s’est associé au co-auteur principal de l’étude, le Dr Shahin Rafii, chef de la division de médecine régénérative et directeur de l’Institut Hartman pour la régénération des organes à Weill Cornell Medicine, pour développer un moyen d’étudier les effets des chimiothérapies sur T-ALL et cellules endothéliales se développant ensemble. Ils ont développé un modèle préclinique avec des cellules tumorales de patients atteints de T-ALL. Le co-auteur principal de l’étude, le Dr Leandro Cerchietti, professeur agrégé de médecine à la Division d’hématologie et d’oncologie médicale et membre du Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, les a aidés à construire et à tester une bibliothèque de 433 composés médicamenteux sur les cellules tumorales seul. Ils ont utilisé une plate-forme automatisée à haut volume pour tester les médicaments.

Ensuite, ils ont de nouveau testé les médicaments sur des cellules T-ALL cultivées avec une lignée cellulaire endothéliale conçue dans le laboratoire du Dr Rafii. Ils ont découvert que ces cellules tumorales étaient résistantes à de nombreuses chimiothérapies et qu’elles devenaient plus agressives. Le séquençage de l’ARN unicellulaire a montré des changements dans l’expression génique affectant plusieurs voies géniques dans les cellules endothéliales et cancéreuses cultivées ensemble. Les cellules endothéliales sont devenues corrompues et ont exprimé des gènes qui favorisent la croissance du cancer. Les cellules endothéliales extraites des tumeurs T-ALL exprimaient les mêmes gènes, suggérant que le modèle recrée ce qui se passe dans le corps.

« Il s’agit d’une découverte révolutionnaire qui montre que T-ALL dépend des facteurs de croissance des cellules endothéliales pour répondre à de nombreux traitements », a déclaré le Dr Rafii, qui est également professeur Arthur B. Belfer en médecine génétique et membre du Meyer Centre de cancérologie de Weill Cornell Medicine. “Lorsque les vaisseaux sanguins sont corrompus, la chimiothérapie ne fonctionne pas.”

Au cours du processus de dépistage des médicaments, ils ont trouvé cinq chimiothérapies qui restent efficaces en présence de cellules endothéliales corrompues. Les médicaments ont également ralenti la croissance et la propagation de la tumeur et prolongé la survie des souris atteintes de T-ALL. L’un des médicaments est l’irinotécan, un médicament utilisé depuis longtemps pour traiter les cancers gynécologiques et du côlon. Le Dr Inghirami a noté que le médicament avait déjà été testé pour le traitement du cancer du sang et avait été abandonné. Mais les nouvelles preuves suggèrent de revoir le médicament. Il a déclaré que la modification du médicament et l’application de ce que les cliniciens ont appris sur la gestion de ses effets secondaires pourraient conduire à de meilleurs résultats.

La plateforme “de type Ferrari” développée par l’équipe pour l’étude pourrait avoir un impact encore plus important que les découvertes de médicaments individuels, a déclaré le Dr Inghirami, qui est également hématopathologiste au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. Il a expliqué que malgré des études précliniques prometteuses, la plupart des candidats-médicaments échouent dans les essais cliniques.

“Il y a une énorme attrition parce que nous utilisons peut-être des systèmes précliniques peu informatifs pour étudier les médicaments”, a-t-il déclaré. “Il est naïf de penser que les résultats de médicaments testés sur un seul type de cellule en laboratoire refléteraient avec précision ce qui se passe dans le corps.”

Au lieu de cela, le Dr Inghirami a suggéré d’utiliser la plate-forme de l’équipe pour cribler des médicaments dans des systèmes de plus en plus complexes, notamment des échantillons multicellulaires, des organoïdes et des modèles de souris dérivés de patients. Les candidats-médicaments sélectionnés de cette manière pourraient avoir de meilleures chances de succès dans les essais cliniques.

“Cette approche par étapes pourrait révolutionner la façon dont nous étudions les candidats-médicaments en laboratoire et conduire à des essais cliniques plus réussis”, a-t-il déclaré.

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par Médecine Weill Cornell. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.