Les scientifiques renforcent le potentiel des nouveaux médicaments contre le cancer

Les CELMoD sont conçus pour attaquer le cancer d’une nouvelle manière, en se liant à une protéine régulatrice appelée cereblon, qui déclenche ensuite la dégradation des principales protéines responsables du cancer. Dans l’étude, publiée le 3 novembre dans La science, les chercheurs ont découvert que ces médicaments, pour fonctionner, doivent provoquer un changement de forme critique dans le cerblon lorsqu’ils s’y lient. Cette découverte permet aux chercheurs de concevoir de manière fiable des CELMoD efficaces.

“Il y a beaucoup de groupes de recherche qui ont passé un temps considérable à fabriquer des médicaments qui se lient très étroitement au cereblon, mais qui se sont ensuite gratté la tête avec perplexité que ces médicaments ne fonctionnent pas”, explique l’auteur principal de l’étude, Gabriel Lander, PhD, professeur au Département de biologie structurelle et computationnelle intégrative de Scripps Research.

Le premier auteur de l’étude était Randy Watson, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire Lander.

Cereblon fonctionne dans le cadre d’un système majeur d’élimination des protéines dans les cellules. Ce système marque les protéines ciblées avec des molécules appelées ubiquitine, qui marquent les protéines pour la destruction en déplaçant des complexes de rupture de protéines connus sous le nom de protéasomes. Le système ubiquitine-protéasome est utilisé non seulement pour détruire les protéines anormales ou endommagées, mais aussi pour aider à réguler les niveaux de certaines protéines normales. Cereblon est l’un des centaines d ‘«adaptateurs» utilisés par le système ubiquitine-protéasome pour guider le processus de marquage de l’ubiquitine vers des ensembles spécifiques de protéines cibles.

Les scientifiques reconnaissent maintenant que certains médicaments contre le cancer, y compris le lénalidomide (Revlimid), un médicament contre le myélome le plus vendu, agissent en se liant au cereblon. Ils le font d’une manière qui force le marquage à l’ubiquitine, et la destruction qui en résulte, des protéines clés qui favorisent la division cellulaire – des protéines qui ne pourraient pas être ciblées facilement avec les médicaments traditionnels. Inspirées en partie par cette reconnaissance, les sociétés pharmaceutiques ont commencé à développer des médicaments se liant au cereblon – CELMoD, également appelés médicaments de dégradation des protéines – qui fonctionneront encore mieux contre le myélome et d’autres cancers.

Un problème persistant pour le domaine a été le fait que certains de ces médicaments se lient étroitement au céréblon, mais ne parviennent pas à provoquer une dégradation suffisante de leurs cibles protéiques. Comprendre pourquoi cela se produit a été difficile. Les scientifiques ont voulu utiliser des méthodes d’imagerie à haute résolution pour cartographier la structure atomique du cereblon et étudier sa dynamique lorsqu’il est lié par des CELMoD. Mais le cereblon est une protéine relativement fragile qui a été difficile à capturer avec de telles méthodes d’imagerie.

Dans l’étude, Watson a passé plus d’un an à concevoir une recette pour stabiliser le cereblon en association avec une protéine partenaire du système ubiquitine, afin de l’imager avec la microscopie électronique à basse température (cryo-EM). De cette façon, il a finalement pu résoudre la structure du céréblon à une échelle quasi atomique. Watson a également imagé le complexe cereblon-partenaire avec des composés CELMoD et des protéines cibles.

Les données structurelles ont révélé que les CELMoD doivent se lier au cereblon d’une manière qui modifie sa forme ou sa conformation. Cereblon, ont déterminé les chercheurs, a une conformation “ouverte” par défaut, mais doit être commutée sur une conformation “fermée” particulière pour le marquage à l’ubiquitine des protéines cibles.

La principale signification de cette découverte est que les sociétés pharmaceutiques développant des CELMoD ont désormais une bien meilleure idée de ce que leurs médicaments candidats doivent faire pour être efficaces.

“Les entreprises ont développé des médicaments de dégradation des protéines de liaison au cereblon qu’elles peuvent voir être de meilleurs dégradeurs, mais elles ne savaient pas que c’était parce que les médicaments sont meilleurs pour conduire cette conformation fermée”, explique Watson. “Alors maintenant, ils savent, et ils peuvent tester leurs médicaments pour cette propriété clé.”

La recette révolutionnaire de Watson pour stabiliser le cereblon en vue de l’imagerie cryo-EM est également largement adoptée par les chercheurs dans ce domaine.

Lander dit que son laboratoire espère maintenant faciliter le développement de médicaments de dégradation des protéines qui fonctionnent en se liant à d’autres protéines adaptatrices ubiquitine-protéasome en plus du cereblon. Comme il le note, le grand attrait de la stratégie médicamenteuse de dégradation des protéines est qu’elle peut être utilisée pour frapper pratiquement n’importe quelle protéine pertinente pour la maladie, y compris la très grande classe de protéines qui ne peuvent pas être ciblées avec les médicaments traditionnels.

“Les composés de la colle moléculaire CELMoD sont des régulateurs allostériques de la conformation du cereblon” a été co-écrit par Edmond “Randy” Watson, Scott Novick, Patrick Griffin et Gabriel Lander de Scripps Research ; et Mary Matyskiela, Philip Chamberlain, Andres Hernandez de la Peña, Jin-Yi Zhu, Eileen Tran et Ingrid Wertz de Bristol Myers Squibb.

La recherche a été soutenue par Bristol Myers Squibb.