Les nanoparticules avancées fournissent une nouvelle arme pour lutter contre les cancers difficiles
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Les nanoparticules, ou de minuscules molécules qui peuvent fournir une charge utile de traitements médicamenteux et d’autres agents, sont très prometteuses pour le traitement des cancers. Les scientifiques peuvent les construire sous différentes formes avec différents matériaux, souvent sous forme de structures poreuses de type cristal formées par un réseau de composés métalliques et organiques, ou sous forme de capsules qui enferment leur contenu dans une coquille. Lorsqu’elles sont injectées dans une tumeur, ces particules peuvent libérer des traitements qui attaquent directement les cellules cancéreuses ou compléter d’autres traitements comme l’immunothérapie et la radiothérapie.
Dans un effort de collaboration entre des spécialistes du cancer et des chimistes, des chercheurs de l’Université de Chicago ont formulé un type avancé de nanoparticule qui transporte un composé dérivé de bactéries pour cibler une puissante voie du système immunitaire appelée STING. Les particules perturbent la structure des vaisseaux sanguins de la tumeur et stimulent une réponse immunitaire. Cette approche aide également à surmonter la résistance aux traitements d’immunothérapie dans certaines tumeurs pancréatiques et stimule également la réponse à la radiothérapie dans le gliome.
« Il s’agissait d’une collaboration inhabituelle entre la médecine et la chimie inorganique pour résoudre ce besoin non satisfait de traiter les tumeurs intraitables par la thérapie conventionnelle », a déclaré Ralph Weichselbaum, MD, professeur de service distingué Daniel K. Ludwig et président de la radiothérapie et de l’oncologie cellulaire à UChicago. . “Nous avons pu fournir un stimulant immunitaire qui a lui-même une activité anti-tumorale, et a permis à la radiothérapie et à l’immunothérapie de guérir ces tumeurs.”
L’étude, “Les nanoparticules de di-AMP cycliques de zinc ciblent et suppriment les tumeurs via l’activation endothéliale de STING et la revitalisation des macrophages associés aux tumeurs”, a été publiée dans Nanotechnologie de la nature le 26 octobre 2022.
Tumeurs froides, chaudes et plus chaudes
Comme toujours avec le cancer, certaines tumeurs résistent même aux traitements les plus sophistiqués. L’immunothérapie libère le système immunitaire du corps pour trouver et détruire les cellules cancéreuses, mais les tumeurs doivent être “chaudes” ou enflammées pour que ces traitements soient efficaces. Les tumeurs dites “froides” qui ne sont pas enflammées peuvent se cacher du système immunitaire mais continuent de croître et de métastaser.
Dans une paire d’études publiées en 2014, Weichselbaum et d’autres chercheurs de l’UChicago ont montré que les souris dépourvues d’une voie protéique appelée STING ne développaient pas de réponse immunitaire efficace contre le cancer en conjonction avec une immunothérapie ou une radiothérapie à haute dose. STING, abréviation de Stimulator of Interferon Genes complex, est un élément crucial du processus sur lequel le système immunitaire s’appuie pour détecter les menaces, telles que les infections ou les cellules cancéreuses, qui sont marquées par la présence d’ADN endommagé ou au mauvais endroit. , à l’intérieur de la cellule mais à l’extérieur du noyau.
Depuis lors, STING est devenu une cible attrayante pour les traitements visant à réchauffer les tumeurs froides et à rendre les tumeurs déjà chaudes plus chaudes. Cela a cependant été un défi, car les médicaments qui stimulent la voie STING ont tendance à être très petits et solubles dans l’eau. Ainsi, lorsqu’ils sont injectés par voie intraveineuse, ils sont rapidement éliminés par filtration rénale et peuvent entraîner une toxicité pour les tissus normaux à des doses élevées.
Wenbin Lin, PhD, professeur de chimie James Franck à UChicago, se spécialise dans la construction de nanostructures capables de délivrer une variété de composés aux tumeurs. Les nanoparticules ont tendance à être piégées dans les tumeurs en raison de leur système vasculaire et lymphatique détraqué, elles peuvent donc délivrer une plus grande partie de leurs charges utiles exactement là où elles sont nécessaires. Lin a développé un nouveau type de particules appelées polymères de coordination à l’échelle nanométrique (PCN) qui ont un noyau de phosphate de zinc non toxique entouré de couches de lipides. Ces PCN ont l’avantage de pouvoir être conçus pour une libération contrôlée, ce qui augmente encore le dépôt de médicament dans les tumeurs.
Lin, qui a une formation de chimiste inorganique, dit qu’il se trouve dans une situation unique en travaillant sur des traitements médicaux en raison de son expérience dans la conception de particules aux propriétés différentes. “C’est une technologie unique qui convient bien à l’administration de nombreux agents médicamenteux. Nous savons déjà comment modifier la surface afin qu’ils puissent circuler dans le sang et ne pas être engloutis par les macrophages”, a-t-il déclaré.
Une technologie polyvalente
Dans la nouvelle étude, les équipes de Weichselbaum et Lin ont chargé les NCP avec un nucléotide appelé adénosine monophosphate dimère cyclique (CDA). Le CDA est un morceau d’ADN que les bactéries génèrent lorsqu’elles envahissent un hôte ; son apparition soudaine – que ce soit par infection ou par une nanoparticule – déclenche la voie STING et la réponse immunitaire innée de l’hôte pour combattre le cancer.
Cette réponse immunitaire renforcée a attaqué les tumeurs de multiples façons, supprimant la croissance tumorale et prévenant les métastases dans plusieurs types de cancers. Il a perturbé les cellules endothéliales dans les vaisseaux sanguins des tumeurs, augmentant encore le dépôt de CDA dans les tumeurs. Étonnamment, il a également amélioré la capacité des macrophages associés aux tumeurs qui avaient infiltré les tumeurs à présenter des antigènes qui les marquent pour une attaque par les lymphocytes T anti-tumoraux.
De plus, cette approche a rendu les tumeurs pancréatiques froides non enflammées plus sensibles au traitement par immunothérapie. Il était également efficace contre le gliome, traversant efficacement la barrière hémato-encéphalique pour inverser la résistance à l’immunothérapie et renforcer les effets des traitements de radiothérapie.
“C’est la partie brillante de ces nanoformulations. Nous avons pu encapsuler un agoniste STING qui est extrêmement puissant et favorise à la fois l’immunité innée et adaptative”, a déclaré Weichselbaum.
Lin, qui a créé une start-up appelée Coordination Pharmaceuticals pour développer des NCP, est enthousiaste quant à leur potentiel pour des utilisations plus cliniques.
“Cela a un potentiel énorme car nous ne sommes pas limités à un seul composé. Nous pouvons formuler d’autres nucléotides et utiliser d’autres médicaments dans le même PCN”, a-t-il déclaré. « La technologie est polyvalente et nous explorons des moyens d’optimiser les formulations pour amener davantage de candidats NCP dans les essais cliniques. Les petites startups peuvent faire progresser les candidats cliniques en un temps beaucoup plus court que les grandes sociétés pharmaceutiques.
L’étude, “Les nanoparticules de di-AMP cycliques de zinc ciblent et suppriment les tumeurs via l’activation endothéliale de STING et la revitalisation des macrophages associés aux tumeurs”, a été soutenue par la Fondation Ludwig, le NIH (subventions R01CA262508, R01CA223184, R01CA216436, R35CA232109 et R01AI141333), l’Allemand Fondation pour la recherche et une subvention de formation en thérapeutique clinique (T32GM007019). Parmi les autres auteurs figurent Kaiting Yang, Wenbo Han, Xiaomin Jiang, Andras Piffko, Jason Bugno, Hua Liang, Ziwan Xu, Wenxin Zheng, Liangliang Wang, Jiaai Wang et Xiaona Huang de l’Université de Chicago ; Chuanhui Han de l’Université de Pékin, Chine ; Sirui Li et Jenny PY Ting de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ; et Yang-Xin Fu de l’Université Tsinghua, Chine.
