Une étude des nerfs trijumeau révèle comment l’administration intranasale du nouveau peptide-2 de type glucagon peut produire des effets antidépresseurs
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Intranasale (dans.) a gagné en popularité en tant qu’approche non invasive pour administrer des médicaments directement au cerveau. Cette approche implique les épithéliums respiratoires ou olfactifs de la muqueuse nasale à travers lesquels les médicaments atteignent le système nerveux central (SNC). Le transport depuis l’épithélium respiratoire via le nerf trijumeau est considérablement plus lent que le transport depuis la voie de l’épithélium olfactif via le bulbe olfactif (OB) ou le liquide céphalo-rachidien (CSF). Cependant, seule une petite partie de la muqueuse nasale chez l’homme est constituée d’épithélium olfactif, poussant les chercheurs à se concentrer sur l’amélioration dans. temps de délivrance du médicament à travers l’épithélium respiratoire prédominant.
Pour faciliter cela, une équipe de chercheurs, dont le professeur Chikamasa Yamashita de l’Université des sciences de Tokyo, au Japon, a développé un nouveau médicament pour tester son efficacité d’absorption par le SNC.
Pour offrir plus d’informations, le professeur Yamashita déclare : “Dans une étude précédente, nous avons combiné des séquences fonctionnelles (à savoir, une séquence favorisant la perméabilité membranaire [CPP] et une séquence favorisant l’échappement endosomal [PAS]) au glucagon-like peptide-2 (GLP-2), qui est efficace contre la dépression résistante aux traitements, afin qu’il puisse être absorbé efficacement par les neurones. En utilisant cela, nous avons cherché à construire un système nez-cerveau médié par le nerf trijumeau dans l’épithélium respiratoire.”
En étudiant l’absorption de ce nouveau PAS-CPP-GLP-2 par le SNC, l’équipe a noté que ses effets antidépresseurs via dans. l’administration est restée à égalité avec intracérébroventriculaire (icv.) administration à doses identiques. Par conséquent, le professeur Yamashita et ses collègues ont élucidé un mécanisme de transfert du nez au cerveau pour expliquer pourquoi les dérivés du GLP-2 administrés par voie intranasale présentent des effets médicamenteux à la même dose que les dérivés du GLP-2 administrés par voie intracérébroventriculaire. Les conclusions de l’équipe ont été documentées dans une étude mise en ligne le 30 septembre 2022 dans le volume 351 du Journal de la libération contrôlée.
L’équipe a réalisé icv. et dans. administration de PAS-CPP-GLP-2 à des souris. La quantité de médicament transférée à l’ensemble du cerveau a été quantifiée par dosage immuno-enzymatique (ELISA).
De manière surprenante, l’ELISA a révélé qu’une quantité beaucoup plus faible de PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intranasale atteignait le cerveau que le PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intracérébroventriculaire. Cependant, les deux icv. et dans. l’administration a montré une efficacité à la même dose. Ceci est attribué au fait que icv. l’administration introduit des médicaments au lieu d’origine du LCR (ventricule), provoquant leur diffusion dans le LCR et leur propagation à travers le cerveau. Puisque le CSF est présent dans les espaces en dehors des capillaires du cerveau, l’équipe a vu qu’une grande partie de PAS-CPP-GLP-2 était susceptible de rester ici sans être transportée vers ses sites d’action de travail. D’autre part, les dérivés de GLP-2 administrés par voie nasale ont été rapidement absorbés par le nerf trijumeau de l’épithélium respiratoire et ont efficacement atteint le site d’action lors du transit des neurones.
Le professeur Yamashita explique : “Cela suggère que le peptide délivré au site d’action par icv. l’administration est présente en grande quantité dans le cerveau mais seulement en très petite quantité, car elle reste dans l’espace périvasculaire. D’autre part, le PAS-CPP-GLP-2 administré par voie intranasale, contrairement à icv. l’administration, peut être transféré au site d’action sans passer par le LCR ou l’espace périvasculaire.”
Ces résultats ont incité l’équipe à identifier la voie d’administration centrale du médicament après dans. administration. Cette voie impliquait le noyau trijumeau sensoriel principal, suivi du lemnisque trijumeau du nerf trijumeau, et conduisait aux sites de travail du médicament. Enfin, il a été découvert que la migration du PAS-CPP-GLP-2 via le transit nerveux était à l’origine de son activité pharmacologique malgré ses faibles niveaux dans le cerveau après dans. administration.
Le professeur Yamashita explique : “Il s’agit du premier système d’administration de médicaments au monde qui permet aux peptides administrés par voie intranasale d’être administrés au système nerveux central via les cellules nerveuses, délivrant les peptides au site d’action avec la même efficacité que icv. administration.”
Parlant des futures applications des découvertes de l’équipe, le professeur Yamashita conclut : « Les données actuelles suggèrent la possibilité d’étendre l’utilisation de ce système du traitement de la dépression à l’administration de médicaments chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Il devrait donc être appliqué aux maladies neurodégénératives. avec une forte demande médicale non satisfaite.”
Source de l’histoire :
Matériaux fourni par Université des sciences de Tokyo. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
