Des scientifiques expliquent comment la technologie DREADD détourne l’activité neuronale


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  • Comprendre comment l’activité neuronale module la fonction cérébrale est une première étape clé vers la création de médicaments plus efficaces pour traiter diverses maladies neuropsychiatriques, notamment la dépression, l’anxiété, la schizophrénie, la toxicomanie, l’épilepsie et autres.

    Pour à la fois manipuler et comprendre cette caractéristique fondamentale de la biologie neuronale, le laboratoire de Bryan L. Roth, MD, PhD, professeur émérite Michael Hooker de pharmacologie à l’École de médecine de l’UNC, a créé une technologie chimiogénétique appelée DREADD – des récepteurs concepteurs exclusivement activés par des drogues de synthèse — au milieu des années 2000. Même si cette technologie est utilisée de manière omniprésente dans les neurosciences, la raison pour laquelle la technologie était si efficace était inconnue.

    Maintenant, comme le rapporte le journal La naturele laboratoire Roth dirigé par le chercheur postdoctoral Shicheng Zhang, PhD, a utilisé la microscopie électronique cryogénique pour déterminer les structures détaillées et à haute résolution de quatre DREADD liés à trois composés de type médicament mais inertes.

    Ce travail, rendu possible grâce à l’UNC CryoEM Core Facility, révèle des détails clés sur les DREADD qui devraient accélérer la découverte guidée par la structure d’outils chimiogénétiques de nouvelle génération.

    « Bien que les DREADD soient largement utilisés, la base moléculaire précise de leur utilité est restée obscure jusqu’à présent », a déclaré Zhang. « Nous pensons que ces structures aideront les scientifiques du monde entier, y compris ici à UNC-Chapel Hill, à étudier le développement de thérapies plus efficaces et plus sûres pour une foule de conditions neuropsychiatriques. »

    Pour étudier le fonctionnement des cellules cérébrales, les scientifiques doivent cibler des circuits neuronaux spécifiques – un réseau de cellules interconnectées qui envoient et reçoivent en permanence des signaux électriques et chimiques via des récepteurs, tels que les récepteurs couplés aux protéines G, qui sont les cibles prévues de nombreux traitements. Ceci, cependant, n’est pas une tâche facile, ce qui est la principale raison pour laquelle de nombreux médicaments frappent plusieurs types de récepteurs ou activent des récepteurs spécifiques de manière involontaire. Le résultat pourrait être un effet thérapeutique bénéfique, mais aussi des effets secondaires.

    Une façon de donner plus de sens à la biologie des neurones consiste à utiliser les technologies chimiogénétiques. C’est alors que les scientifiques conçoivent des protéines réceptrices qui réagissent seulement à un composé médicamenteux pharmacologiquement inerte appelé ligand, qui ne provoquera pas de réaction biochimique dans le corps. Ensuite, expérimentalement, les scientifiques ont placé ce récepteur conçu dans un type spécifique de neurone. Lorsque les neurones commencent à exprimer le récepteur, les scientifiques ajoutent le ligand pour activer ou inhiber les neurones.

    C’est ainsi que les scientifiques peuvent étudier quels récepteurs font quoi et comment ils le font. Lorsque le laboratoire de Roth a créé les DREADD il y a 15 ans, les scientifiques ont rapidement adopté la technologie utile. En effet, les chercheurs exprimeraient les DREADD dans des cellules cérébrales spécifiques, puis administreraient un composé de type médicamenteux pour activer ou inhiber les cellules d’animaux vivants. Depuis 2007, les DREADD ont été utilisés dans le monde entier par un grand nombre de scientifiques pour identifier les cellules cérébrales qui régulent la perception, l’émotion, la cognition, la mémoire, le sommeil et presque toutes les autres fonctions biologiques connues médiées par les cellules cérébrales.

    « Pourtant, nous n’avons jamais complètement compris pourquoi les composés de type médicamenteux se liaient si spécifiquement à ces récepteurs de conception évolués que nous avions créés », a déclaré Roth. « Dans une large mesure, c’est parce que nous avons conçu les récepteurs avant d’élucider leurs structures. »

    Pour ça La nature étude, le laboratoire Roth a utilisé la microscopie cryogénique pour déterminer la structure chimique détaillée du complexe DREADDs hM3Dq-miniGq (qui active les neurones) et du complexe hM4Di-miniGo (qui inhibe les neurones) liés au composé médicamenteux deschloroclozapine ; le complexe DREADD hM3Dq-miniGq lié à la clozapine-N-oxyde; et le complexe DREADD hM3R-miniGq lié à iperoxo.

    « Cette étude fournit des informations moléculaires précieuses et très détaillées sur les mécanismes responsables de l’utilité distinctive des DREADD », a déclaré Roth. « Collectivement, ces découvertes clarifient comment ces récepteurs, qui ont été générés par évolution dirigée, atteignent leur sélectivité et leur efficacité.

    Zhang a ajouté: « Nous sommes convaincus que ce travail transformera à la fois les neurosciences fondamentales et translationnelles. »

    Les autres auteurs sont Ryan Gumpper, X-ping Huang, Yongfeng Liu, Brian Krumm et Can Cao, tous de l’UNC School of Medicine, et Jonathan Fay de l’Université du Maryland School of Medicine.

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