Des résultats sans précédent observés dans des modèles précliniques indiquent une coopération avec le système immunitaire pour attaquer le cancer


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  • Une petite molécule inhibitrice qui s’attaque à la mutation génétique difficile à cibler et à l’origine du cancer KRAS, trouvé dans près de 30% de toutes les tumeurs humaines, a réussi à réduire les tumeurs ou à arrêter la croissance du cancer dans des modèles précliniques de cancer du pancréas, ont montré des chercheurs de l’Abramson Cancer Center de Penn Medicine, suggérant que le médicament est un candidat solide pour les essais cliniques. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Découverte du cancerun journal de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer.

    « Les résultats de cette étude sont en contraste frappant avec tout ce que nous avons vu auparavant dans le cancer du pancréas », a déclaré l’auteur principal co-correspondant Ben Stanger, MD, PhD, professeur Hanna Wise en recherche sur le cancer à la Perelman School of Medicine à la Université de Pennsylvanie et directeur du Penn Pancreatic Cancer Research Center. « Même dans les modèles de recherche préclinique pour ce type de cancer, la plupart des médicaments testés au cours de la dernière décennie – y compris les nouvelles immunothérapies – ont eu un impact limité. »

    Les patients atteints d’un cancer du pancréas ont un mauvais pronostic global avec un taux de survie à cinq ans de 11 % et des options de traitement limitées. Près de 90 % des cancers du pancréas sont dus à une mutation du KRAS gène, l’oncogène le plus courant dans tous les types de cancer. La première thérapie ciblée pour KRAS a été approuvé l’année dernière pour le cancer du poumon non à petites cellules avec KRAS G12C mutations, mais seulement 2 % des cancers du pancréas expriment ce type de mutation. Environ 36 pour cent des cancers du pancréas avec un KRAS les mutations sont KRAS G12D-mutante.

    La petite molécule inhibitrice utilisée dans cette étude, MRTX1133 (développé par Mirati Therapeutics) cible spécifiquement KRAS G12D, comme l’entreprise l’a signalé pour la première fois le mois dernier en Médecine naturelle. L’étude de Penn montre maintenant KRAS-l’inhibiteur cible non seulement directement les cellules cancéreuses, mais coopère également de manière inattendue avec le système immunitaire pour produire une réponse durable au traitement, ce qui est important car le cancer finit par trouver un moyen d’échapper à la plupart des thérapies ciblées.

    « Nous savons depuis KRAS G12Cétudes et d’autres études thérapeutiques ciblées que la résistance va se produire », a déclaré Stanger. « Avant même d’arriver aux essais cliniques, nous réfléchissons à la façon de combiner des médicaments afin que les tumeurs ne reviennent pas. Nos résultats fournissent des preuves pour suggérer l’immunothérapie en tant que partenaire avec KRAS G12D inhibiteurs. »

    Les chercheurs ont pu évaluer l’impact du MRTX1133 sur le système immunitaire car le type de modèle utilisé dans l’étude permet à la tumeur d’évoluer spontanément après implantation chez des souris par ailleurs en bonne santé, permettant de discerner l’impact du médicament sur le microenvironnement tumoral environnant ( TME). Le modèle KPC immunocompétent a été développé par Penn Medicine il y a près de 20 ans et est l’étalon-or utilisé dans le monde entier pour évaluer les thérapies potentielles pour l’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Le PDAC est connu pour avoir un TME particulièrement dense, ce qui contribue à la résistance au traitement.

    L’équipe de recherche a découvert que le médicament provoquait une augmentation des lymphocytes T dans le TME, ce qui améliorait la profondeur et la durée de la réponse au MRTX1133. Toutes les rémissions complètes observées dans l’étude étaient accompagnées d’une immunité anti-tumorale médiée par les lymphocytes T. Chez les souris sans lymphocytes T, l’effet du MRTX1133 a été bref et les tumeurs se sont régénérées beaucoup plus rapidement. Ces résultats suggèrent que le MRTX1133 pourrait être associé à une immunothérapie pour améliorer la réponse à long terme au traitement et empêcher le retour du cancer.

    « Après de nombreuses années de travail pour trouver de nouvelles approches indispensables pour les patients atteints d’un cancer du pancréas, il est passionnant d’avoir une nouvelle classe de médicaments à l’horizon », a déclaré l’auteur co-correspondant Robert Vonderheide, MD, DPhil, directeur de l’Abramson Cancer Center et le professeur du John H. Glick Abramson Cancer Center à la Perelman School of Medicine, dont les membres du laboratoire ont travaillé avec ceux du laboratoire de Stanger dans une équipe coopérative ciblée sur cette étude. « Nous sommes optimistes que KRAS G12D les inhibiteurs feront bientôt leur chemin dans les essais cliniques. KRAS se rend, et maintenant nous savons que le système immunitaire peut le voir. »

    L’étude a été soutenue par les National Institutes of Health (R01-CA229803, R01-CA252225, T32-CA009140 et P30-CA016520), le Cancer Research Institute (CRI4097), le Parker Institute for Cancer

    Immunothérapie, le Penn Pancreatic Cancer Research Center et l’Abramson Family Cancer Research Institute.

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