Une étude révèle des marqueurs inflammatoires qui peuvent prédire une réponse chez certains patients aux immunothérapies COVID-19


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  • Selon les résultats de l’essai de phase 2 publiés dans Réseau JAMA ouvert en décembre.

    Le pacritinib, qui a été approuvé comme traitement anticancéreux par la Food and Drug Administration (FDA), est classé comme inhibiteur de JAK2 ; il bloque les voies de messagerie du système immunitaire qui favorisent l’inflammation. Les chercheurs ont suggéré qu’il pourrait servir de modèle pour guider la sélection de plusieurs autres immunothérapies approuvées qui se sont avérées améliorer les résultats chez les patients atteints de COVID-19 sévère, y compris le baricitinib, inhibiteur de JAK2, et le tocilizumab, inhibiteur de l’IL-6.

    « Bien que nous ayons identifié des sous-types de patients COVID-19 présentant une hyperinflammation qui pourraient réellement bénéficier du pacritinib, notre étude n’a pas réussi à montrer la supériorité du pacritinib sur la prise en charge standard des adultes COVID-19 hospitalisés atteints d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë pour diverses raisons. « , déclare l’auteur principal John Mascarenhas, MD, professeur de médecine à l’Icahn School of Medicine de Mount Sinai et directeur du Centre d’excellence pour les cancers du sang et les troubles myéloïdes. « Nous pensons qu’une des raisons peut avoir été que l’étude a été limitée par l’abandon précoce des participants qui se sont réellement améliorés avec cet agent et n’ont donc pas estimé qu’il était nécessaire de poursuivre le traitement et ces patients n’ont pas été capturés comme répondeurs dans l’analyse. »

    Le Dr Mascarenhas croit que malgré les progrès récents dans le traitement immunomodulateur, il existe toujours un besoin non satisfait de stratégies thérapeutiques pour prévenir la progression de la maladie chez les patients hospitalisés. « Le pacritinib a montré un excellent profil d’innocuité dans notre essai », note-t-il, « c’est pourquoi d’autres études sont nécessaires pour montrer comment le pacritinib ou d’autres agents similaires pourraient être bénéfiques pour certaines populations de patients atteints d’hyperinflammation qui présentent un risque important de mauvais résultats. . »

    Les inhibiteurs de JAK sont une classe de médicaments qui inhibent l’activité d’une ou plusieurs des enzymes Janus kinases (JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2) connues pour favoriser l’inflammation. Pour ce faire, ils transmettent des signaux à partir de protéines appelées cytokines qui se fixent aux récepteurs des cellules immunitaires pour produire des cytokines pro-inflammatoires. Les inhibiteurs de JAK interfèrent avec ce processus en bloquant la voie de signalisation enzymatique et en calmant le système immunitaire du corps. Le pacritinib est un inhibiteur sélectif de JAK, ce qui signifie qu’il affecte les enzymes JAK2 et IRAK1, mais épargne JAK1. Cette distinction est importante car JAK1 est responsable de la différenciation et de l’activité des cellules immunitaires qui contribuent aux réponses antivirales et antitumorales. La kinase 1 associée au récepteur IRAK1 ou IL-1 fait partie intégrante d’une voie de signalisation inflammatoire qui aboutit à l’activation de NFκB qui régule également l’expression des cytokines inflammatoires.

    L’étude, connue sous le nom de PRE-VENT, a été lancée en juin 2020 dans 21 centres avec 200 patients au stade précoce de la pandémie. Il est devenu le premier à démontrer que certains marqueurs inflammatoires comme l’interleukine 6 (IL-6), une cytokine considérée comme l’un des principaux moteurs de l’inflammation, peuvent prédire quels patients COVID-19 sont les plus susceptibles de répondre à l’immunothérapie. En mai 2022, le baricitinib, inhibiteur de JAK1/2, est devenu le premier médicament immunomodulateur à obtenir l’approbation de la FDA pour le COVID-19 (en association avec le remdesivir), et en juin 2021, le tocilizumab, inhibiteur de l’IL-6, a obtenu une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour le traitement du COVID-19. Ces deux agents ciblent directement et indirectement la voie de signalisation de l’IL-6 et soutiennent ainsi la découverte de PRE-VENT selon laquelle l’élévation de l’IL-6 pourrait être un biomarqueur important pour déterminer quels patients COVID-19 sont les plus susceptibles de bénéficier de certains agents immunomodulateurs.

    Le pacritinib a été principalement étudié dans des contextes d’oncologie ambulatoire et, après l’achèvement de PRE-VENT, a été approuvé par la FDA pour le traitement des patients atteints de myélofibrose, une leucémie chronique qui perturbe la production de cellules sanguines par l’organisme. De plus, il est à l’étude pour d’autres hémopathies malignes, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA), selon le Dr Mascarenhas, qui a dirigé l’étude de phase 3 qui a abouti à l’approbation du médicament pour la myélofibrose.

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