Le premier test de l’agent anticancéreux PAC-1 dans des essais cliniques sur l’homme est prometteur


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  • Un essai clinique de phase I de PAC-1, un médicament qui stimule la mort cellulaire programmée dans les cellules cancéreuses, n’a trouvé que des effets secondaires mineurs chez les patients atteints de cancers en phase terminale. Le médicament a bloqué la croissance des tumeurs chez les cinq personnes de l’essai atteintes de cancers neuroendocriniens et a réduit la taille de la tumeur chez deux de ces patients. Il a également montré une certaine activité thérapeutique contre les sarcomes, rapportent des scientifiques et des cliniciens dans le British Journal of Cancer.

    Le médicament a été identifié et développé pour la première fois en tant qu’agent anticancéreux par des scientifiques de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign.

    Les résultats de l’essai clinique sont remarquables car le médicament a été testé sur un petit nombre de patients atteints d’une maladie avancée, a déclaré le directeur clinique de l’étude, le Dr Arkadiusz Dudek, oncologue au HealthPartners Cancer Center du Regions Hospital de St. Paul, Minnesota, et à la clinique Mayo à Rochester, Minnesota. Les essais cliniques de phase I sont conçus pour tester si un nouveau composé médicamenteux a des effets secondaires ou des toxicités inquiétants chez les patients humains, a déclaré Dudek. Mais les scientifiques peuvent également rechercher des preuves précoces des avantages thérapeutiques. L’essai a recruté des patients cancéreux atteints d’une maladie avancée qui n’avaient plus d’autres options de traitement.

    « Nous avons eu des patients atteints d’un cancer du côlon, d’un cancer du sein, d’un cancer du pancréas, d’un adénocarcinome, d’un mélanome et d’autres », a-t-il déclaré.

    L’essai clinique – et un autre testant PAC-1 contre le cancer du cerveau – implique des patients et des cliniciens de trois institutions : le Regions Hospital, l’Université de l’Illinois à Chicago et l’Université Johns Hopkins.

    Les essais cliniques de phase I suivent les effets secondaires chez les patients qui reçoivent d’abord de très faibles doses du composé testé. Si le médicament est bien toléré et ne provoque aucune toxicité perceptible au cours d’un mois, la dose est augmentée progressivement. Ce processus peut prendre plusieurs mois avant qu’une dose potentiellement thérapeutique ne soit administrée, a déclaré le Dr Oana Danciu, oncologue médical et directeur associé de la recherche clinique au University of Illinois Cancer Center à Chicago, qui a dirigé l’essai clinique.

    Des chercheurs de l’U. of I. ont identifié pour la première fois PAC-1 comme un composé anticancéreux potentiel au début des années 2000 lorsqu’ils ont découvert qu’il pouvait activer une voie supprimée dans les cellules cancéreuses. La première étape de cette voie implique la conversion de la procaspase-3, une protéine présente dans la plupart des cellules, en caspase-3, une enzyme qui, lorsqu’elle est activée, déclenche la mort cellulaire programmée. Dirigée par le professeur de chimie Paul Hergenrother, l’équipe de l’Université de l’Ile a également reconnu que la procaspase-3 est présente en plus grande abondance dans de nombreuses cellules cancéreuses par rapport aux tissus sains. Cette caractéristique, ainsi que sa tendance à ne pas être activée dans les cellules cancéreuses, en ont fait une bonne cible pour les thérapies anticancéreuses.

    Dans des essais sur des animaux impliquant des chiens de compagnie atteints de lymphomes, de méningiomes et d’ostéosarcomes spontanés, Hergenrother et le Dr Timothy Fan, professeur de médecine clinique vétérinaire à l’Université de l’Ile, ont découvert qu’une formulation précoce de PAC-1 avait des effets anticancéreux. Leurs travaux sur les cellules et les animaux ont préparé le terrain pour les essais cliniques sur l’homme, qui ont été lancés il y a plusieurs années grâce au financement d’un investisseur providentiel anonyme. Hergenrother a fondé la société de biotechnologie Vanquish Oncology pour diriger l’effort.

    Les cliniciens recherchent actuellement un financement supplémentaire pour faire passer le médicament aux essais cliniques de phase II, ce qui impliquerait beaucoup plus de patients en bien meilleure santé présentant des profils de cancer très similaires les uns aux autres.

    « Notre stratégie consiste à déterminer quel type de tumeur sera le plus sensible et à poursuivre cela », a déclaré Dudek. « Nous sommes donc très enthousiasmés par les résultats dans les tumeurs neuroendocrines car il n’y a pas beaucoup de médicaments disponibles pour cette maladie. »

    D’autres résultats sont attendus prochainement d’un essai clinique de phase I de PAC-1 chez des patients atteints de glioblastome multiforme, une forme agressive de cancer du cerveau qui ne dispose que d’un seul médicament pour le traiter. Dans le nouvel essai clinique, l’équipe a combiné PAC-1 avec ce médicament, le témozolomide.

    Dans des études précédentes, les chercheurs ont découvert que PAC-1 traverse la barrière hémato-encéphalique, qui est essentielle pour tout traitement contre le cancer du cerveau. Ils ont également vu des résultats prometteurs de PAC-1 en combinaison avec le médicament témozolomide et la radiothérapie chez les chiens de compagnie atteints d’un cancer du cerveau.

    Si les essais cliniques révèlent que PAC-1 est thérapeutique contre un ou plusieurs types de cancer et que l’utilisation du médicament est approuvée pour ces populations, il sera moins coûteux de le tester contre d’autres cancers, ont déclaré les chercheurs. Un médicament approuvé peut également être prescrit pour une « utilisation hors AMM » par des médecins qui pensent que leurs patients pourraient bénéficier de son ajout à leurs protocoles de traitement du cancer.

    Cela peut prendre de nombreuses années pour que les résultats de nouveaux essais cliniques soient disponibles, et plus encore avant qu’un nouveau médicament comme PAC-1 ne soit approuvé pour le traitement du cancer, ont déclaré les chercheurs.

    Hergenrother et Fan sont affiliés au Carl R. Woese Institute for Genomic Biology de l’U. of I. et membres du Cancer Center de l’Illinois.

    Vanquish Oncology, le University of Illinois Cancer Center, les National Institutes of Health et la Engdahl Family Foundation ont soutenu cette recherche.

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