Le pharmacotypage de la leucémie infantile fournit un modèle pour une « vraie médecine de précision »


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  • Les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital rapportent l’étude la plus complète à ce jour décrivant les variations de la réponse aux médicaments dans différents sous-types génétiques de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). Les résultats fournissent un modèle pour la médecine de précision afin d’individualiser davantage la thérapie. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Médecine naturelle.

    La LLA, un cancer des lymphocytes (un type de globules blancs), est le cancer infantile le plus courant. Environ 98 % des enfants atteints de LAL entrent en rémission dans les semaines qui suivent le début du traitement, et environ 90 % de ces enfants finiront par guérir. Le traitement moderne de la LAL est adapté au risque, ce qui signifie que la chimiothérapie est adaptée en fonction des caractéristiques cliniques, de la génomique de la leucémie et du degré de maladie résiduelle minimale (MRM), qui est la présence de niveaux microscopiques de cellules cancéreuses qui restent après le traitement initial.

    La pharmacogénomique est l’étude de la façon dont les attributs génétiques affectent la réponse aux médicaments. Les scientifiques de St. Jude ont maintenant étudié de manière approfondie la pharmacogénomique de la LAL en examinant comment les cellules cancéreuses réagissent à différents traitements dans le contexte de leur génomique cancéreuse. Les résultats, provenant de plus de 800 patients, ont révélé une grande variabilité dans la LAL, ainsi que des schémas distincts de sensibilité aux médicaments par sous-type.

    « Par rapport à la recherche traditionnelle sur la génomique du cancer, notre travail de pharmacogénomique commence par définir le phénotype de réponse aux médicaments de chaque patient, après quoi nous examinons la génomique pour rechercher la base biologique de la variabilité inter-patients de la sensibilité aux médicaments contre la leucémie », a déclaré l’auteur correspondant Jun J. Yang, Ph.D., Département de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de St. Jude. « Cette approche met en lumière les implications thérapeutiques d’altérations génomiques spécifiques, ce qui peut aider les cliniciens à modifier les soins grâce à une meilleure compréhension de comment et pourquoi les patients réagissent au traitement. »

    « Ce travail a fourni une multitude de nouvelles informations sur l’efficacité des différents médicaments utilisés pour traiter la leucémie infantile », a déclaré William Evans, PharmD, membre émérite du corps professoral et ancien président et chef de la direction de St. Jude, qui a co-dirigé l’étude avec Yang . « Ce travail est le produit de décennies de recherche collaborative à St. Jude et dans toute la communauté du cancer pédiatrique. St. Jude est peut-être le seul endroit capable de déployer des technologies pour générer des découvertes à cette échelle sur un si grand nombre d’enfants atteints de cancer. « 

    Les chercheurs ont découvert que les sous-types ALL avec le pronostic le plus favorable sont étroitement liés à la sensibilité aux médicaments chimiothérapeutiques asparaginase et glucocorticoïdes. Étonnamment, certains sous-types sont similaires dans leur génomique mais ont des schémas différents de sensibilité aux médicaments. L’équipe a également constaté que les patients pouvaient être divisés en groupes distincts en fonction de leurs profils de sensibilité aux médicaments qui étaient associés au pronostic même après prise en compte des facteurs de risque connus. Cela souligne l’importance de comprendre ces groupes, TOUS les pharmacotypes, pour les résultats de survie.

    TOUT d’un point de vue fonctionnel

    Les chercheurs ont étudié des enfants atteints de LAL nouvellement diagnostiquée, couvrant différents essais cliniques phares de St. Jude Total Therapy ALL. Les essais couvrent une période de plus de 20 ans, générant une vaste et unique cohorte de données de patients. Les scientifiques ont déterminé la sensibilité des cellules leucémiques à 18 agents chimiothérapeutiques différents chez des patients représentant 23 sous-types moléculaires définis par la génomique de la leucémie.

    Les résultats ajoutent une compréhension fonctionnelle aux études précédentes qui ont identifié des sous-types à haut risque ou favorables. Par exemple, ETV6-RUNX1 ALL a un pronostic favorable tandis que BCR-ABL1-like ALL a un mauvais pronostic. Ces découvertes pharmacogénomiques ont permis de mieux comprendre pourquoi les individus avec ces sous-types avaient certains types de pronostics. Une autre application potentielle de ces données est de découvrir les voies biologiques sous-jacentes à la sensibilité aux médicaments, ce qui pourrait ouvrir la voie à de nouveaux développements thérapeutiques. Par exemple, les travaux de pharmacogénomique du laboratoire Yang ont précédemment révélé que l’activation de la LCK sous-tend la sensibilité au médicament dasatinib dans la T-ALL, ce qui en fait une cible importante dans certaines leucémies et stimule le développement de plusieurs essais cliniques en cours pour tester le concept.

    Pour cette étude, les chercheurs ont analysé des centaines de milliers de points de données individuels. L’ouvrage constitue ainsi une ressource importante pour la communauté scientifique.

    « Nous espérons que nos données mèneront à plus de découvertes et à de nouvelles cibles pour conduire une nouvelle génération d’essais ALL dans un proche avenir », a déclaré le premier auteur Shawn Lee, MBBS, anciennement de St. Jude et maintenant de Khoo Teck Puat-Université nationale Institut médical pour enfants, Hôpital universitaire national de Singapour.

    Des résultats qui comptent pour les patients du monde entier

    « LAL est en fait une maladie très hétérogène – il existe de nombreuses différences entre les sous-types génomiques, tels que les caractéristiques de présentation et le pronostic », a déclaré Lee. « Maintenant, nous avons montré comment la sensibilité aux médicaments varie également entre les sous-types. »

    Les chercheurs aimeraient élargir les résultats avec une diversité de population supplémentaire. De tels efforts pour capturer une image plus complète de la pharmacogénomique pédiatrique de la LAL dans le monde apporteraient une approche biologiquement informée aux futurs traitements.

    « Ce travail est un grand pas dans la bonne direction pour individualiser la thérapie ALL afin d’épargner aux enfants les effets secondaires des médicaments qui ne fonctionneront pas contre leur cancer, ainsi que pour les orienter vers les nouvelles thérapies contre lesquelles leur cancer réagira probablement », dit Yang. « C’est de la médecine de précision fonctionnelle, il ne s’agit pas seulement de génétique et de cibles, mais aussi d’utiliser les bons médicaments pour les bons patients. »

    Auteurs et financement

    Les autres auteurs de l’étude sont Gary Rosner, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center; et Wenjian Yang, Yoshihiro Gocho, August John, Lauren Rowland, Brandon Smart, Hannah Williams, Dylan Maxwell, Jeremy Hunt, Wentao Yang, Kristine Crews, Kathryn Roberts, Sima Jeha, Cheng Cheng, Seth Karol, Mary Relling, Hiroto Inaba, Charles Mullighan et Ching-Hon Pui de Saint-Jude.

    L’étude a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (GM115279, GM141947, CA26487, CA264610, CA021765), une bourse de formation à la recherche du NMRC de Singapour et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.

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