Les inhibiteurs bitopiques pourraient jeter les bases d’une nouvelle approche du traitement des maladies


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  • Un défi fondamental dans le développement de médicaments est l’équilibre entre l’optimisation de l’ajustement verrouillé d’un médicament avec sa cible et la capacité du médicament à se frayer un chemin à travers la membrane cellulaire et à accéder à cette cible. La recherche de médicaments perméables aux cellules s’est traditionnellement concentrée sur des molécules de faible poids moléculaire avec des structures chimiques rigides et non polaires. Cependant, les stratégies thérapeutiques émergentes enfreignent les règles traditionnelles de conception des médicaments en utilisant des entités chimiques plus grandes et liées de manière flexible.

    Dans une étude publiée le 8 décembre 2022 dans La science, les chercheurs de l’UCSF Kevin Lou, étudiant au doctorat en médecine, Luke Gilbert, PhD, et Kevan Shokat, PhD, révèlent la découverte d’une voie d’absorption cellulaire importante pour les molécules plus grosses. Ces grandes molécules complexes se lient de manière non conventionnelle à leurs cibles, sont efficacement absorbées par les cellules cibles et peuvent être exploitées pour créer de nouveaux médicaments pour le traitement du cancer et d’autres maladies.

    Grâce à une combinaison de génomique fonctionnelle et de méthodes chimiques, les scientifiques ont découvert une voie endogène impliquant des protéines transmembranaires induites par l’interféron (IFITM) qui favorisent l’absorption cellulaire de divers chémotypes liés. Ces protéines se trouvent dans les membranes plasmiques et fournissent souvent une résistance cellulaire aux virus.

    La plupart des produits pharmaceutiques traditionnels sont de petites molécules qui suivent des règles moléculaires simples, notamment des limites sur la taille moléculaire et le nombre de groupes chimiques collants à la surface de la molécule. De nombreuses cibles médicamenteuses clés, telles que les enzymes kinases souvent impliquées dans le cancer, sont difficiles à cibler sélectivement avec les médicaments traditionnels.

    « Il y a plus de 500 enzymes kinases humaines qui sont très similaires dans la poche où le médicament se lie, ce qui rend difficile de cibler sélectivement un seul membre de cette famille et entraîne des effets secondaires indésirables des médicaments », explique le premier auteur de l’étude, Kevin Lou. « De plus en plus, il a été découvert que certaines molécules liées en dehors de ce cadre traditionnel peuvent conserver des propriétés de type médicament et acquérir de nouveaux mécanismes d’action. »

    Il existe de nombreuses cibles médicamenteuses intracellulaires importantes que les chercheurs n’ont pas pu cibler avec des molécules petites, compactes et rigides. Pour relever ce défi, les scientifiques ont décidé de lier plusieurs ligands en une seule entité chimique (un chémotype lié). Ces chémotypes liés peuvent avoir une puissance accrue, une plus grande sélectivité et la capacité d’induire l’association de plus d’une cible.

    « Compte tenu de cet écart entre l’activité biologique favorable de nombreuses grandes molécules bivalentes et les concepts traditionnels de perméabilité passive, nous avons déduit que les chémotypes liés pourraient détourner les processus cellulaires pour faciliter le passage à travers la membrane cellulaire », a écrit Lou. Nous avons sélectionné comme exemple un inhibiteur bitopique de mTOR, RapaLink-1, dont le poids moléculaire tombe bien au-delà des recommandations courantes. »

    L’équipe a conçu deux nouveaux médicaments liés qui, selon eux, pourraient tirer parti de cette voie d’entrée cellulaire. Ils ont généré DasatiLink-1 grâce à une combinaison de deux inhibiteurs connus de la protéine leucémique BCL-ABL1, connus sous le nom de dasatinib et asciminib. Étant donné que chaque médicament lie une poche distincte sur la protéine cible, les chercheurs ont estimé que la version liée pouvait se fixer à deux points de contact comme une clé à deux volets s’insérant dans deux serrures, améliorant ainsi sa spécificité et son efficacité.

    Ils ont également conçu BisRoc-1 en reliant deux molécules du médicament chimiothérapeutique rocaglamide de manière à lui permettre de relier deux copies de la cible protéique du médicament. Malgré le fait que ces deux médicaments violent les principes traditionnels de conception des médicaments, l’équipe a montré que les deux médicaments pénètrent dans les cellules, se lient étroitement à leurs cibles et fonctionnent aussi bien que les versions non liées. Les versions liées dépendaient uniquement de l’expression de la protéine IFITM dans les cellules cibles, soutenant un rôle général pour la voie IFITM dans de nombreux types de molécules liées. Les chercheurs ont montré que DasatiLink-1 n’est spécifique que de la kinase BCL-ABL1, contrairement à la spécificité plus relâchée de ses deux médicaments constitutifs lorsqu’ils ne sont pas liés.

    « Les inhibiteurs liés qui nécessitent un mécanisme de liaison à plusieurs volets sont beaucoup plus sélectifs », explique Lou. « Ils offrent des avantages substantiels tant qu’ils peuvent pénétrer efficacement dans les cellules. »

    « Nous avons découvert que les protéines IFITM permettent aux inhibiteurs bitopiques de pénétrer dans les cellules, ce qui nous permettra probablement de cibler des protéines auparavant non ciblées dans la maladie », a déclaré Luke Gilbert, PhD, auteur co-correspondant et titulaire de la chaire Goldberg-Benioff en biologie translationnelle du cancer de la prostate à UCSF. « Espérons que notre étude générera de nouveaux indices sur le fonctionnement mécanique des protéines IFITM qui pourront être poursuivis par les scientifiques et les virologues en conception de médicaments. »

    Les scientifiques travaillent à l’optimisation chimique des propriétés des inhibiteurs BCR-ABL liés afin d’augmenter leur puissance et de les positionner comme thérapie de nouvelle génération pour les cancers mutants BCR-ABL. « Nous sommes également ravis d’élargir la portée des cibles intracellulaires se prêtant à l’inhibition bitopique », a déclaré Gilbert.

    Auteurs: Outre le premier auteur Kevin Lou et les auteurs co-correspondants Luke Gilbert et Kevan Shokat, les autres auteurs de l’article sont Douglas Wassarman, Ziyang Zhang et Megan Moore de l’Université de Californie à San Francisco et du Howard Hughes Medical Institute ; Tangpo Yang, Thomas O’Loughlin et Jack Taunton de l’Université de Californie à San Francisco ; YiTing Paung et Markus Seeliger de l’Université de Stony Brook ; Regina Egan et Patricia Greninger du Massachusetts General Hospital ; et Cyril Benes du Massachusetts General Hospital et de la Harvard Medical School.

    Le financement: Cette recherche a été soutenue par le financement des National Institutes of Health, de la Damon Runyon Cancer Foundation, du programme Pew-Stewart Scholars, du Goldberg-Benioff Endowed Professorship, du Howard Hughes Medical Institute, de la Samuel Waxman Cancer Research Foundation, Wellcome Trust, la Fondation Ono Pharma, Pfizer et Arc Institute.

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