Le médicament expérimental fonctionne différemment des anticorps qui perdent de leur efficacité contre le virus SARS-CoV-2

Le médicament expérimental, décrit dans un rapport publié aujourd’hui dans Avancées scientifiques, n’est pas un anticorps, mais une molécule apparentée connue sous le nom de leurre du récepteur ACE2. Contrairement aux anticorps, le leurre ACE2 est beaucoup plus difficile à échapper pour le virus SARS-CoV-2, car les mutations du virus qui lui permettraient d’éviter le médicament réduiraient également la capacité du virus à infecter les cellules. Les scientifiques de Dana-Farber ont trouvé un moyen de rendre ce type de médicament neutralisant plus puissamment les coronavirus chez les animaux infectés par le COVID-19 et de le rendre sûr à administrer aux patients.

Ce rapport arrive à un moment où les anticorps utilisés pour traiter le COVID-19 ont perdu leur efficacité car la protéine de pointe virale a muté pour échapper à la cible des anticorps.

Les chercheurs, dirigés par le premier auteur James Torchia, MD, PhD, et l’auteur principal Gordon Freeman, PhD, ont identifié les caractéristiques qui rendent les leurres ACE2 particulièrement puissants et durables. Par exemple, ils ont découvert que lorsqu’ils incluaient un morceau de la protéine ACE2 appelée domaine de type collectrine, cela rendait le médicament plus étroitement collé au virus et avait une durée de vie plus longue dans le corps. Leurs expériences ont montré que les leurres ACE2 ont une activité puissante contre le virus COVID-19 car ils déclenchent un changement irréversible dans la structure du virus – ils « font sauter » le sommet de la protéine de pointe virale afin qu’elle ne puisse pas se lier à la cellule- surface du récepteur ACE2 et infecte les cellules.

Le virus SARS-CoV-2 est recouvert de projections appelées protéines de pointe qui permettent au virus d’infecter les cellules. La protéine de pointe se lie au récepteur ACE2 à la surface de la cellule, puis se replie, entraînant la pointe dans la cellule, permettant au virus d’entrer. Les leurres ACE2 attirent le virus pour qu’il se lie au leurre au lieu de la cellule, « faisant éclater » le pic et inactivant le virus avant qu’il ne puisse pénétrer dans les cellules. Cela explique la puissance surprenante du médicament : non seulement il fonctionne comme un inhibiteur compétitif, mais il inactive le virus de façon permanente. Étant donné que la liaison à ACE2 est nécessaire pour l’infection, les variantes peuvent changer mais elles doivent continuer à se lier à ACE2, ce qui rend le médicament actif de manière persistante contre toutes les variantes.

Les chercheurs disent qu’en plus de traiter les variantes résistantes aux anticorps du SRAS-CoV-2, le médicament décrit dans cette étude pourrait être utile pour traiter de nouveaux coronavirus qui pourraient émerger à l’avenir pour infecter les humains. En effet, de nombreux coronavirus dans la nature sur le point d’entrer dans la population humaine utilisent également l’ACE2 pour infecter les cellules.

Bien que le médicament, appelé DF-COV-01, n’ait pas encore été testé chez l’homme, le développement de la fabrication est presque terminé et les études précliniques nécessaires à l’approbation réglementaire sont en cours, dans le but de faire passer le médicament aux essais cliniques.

Ce travail a été soutenu par un prix de développement technologique/thérapeutique du programme de recherche médicale évalué par les pairs du CDMRP du ministère de la Défense. Un soutien supplémentaire a été fourni par une subvention des National Institutes of Health, un prix Evergrande MassCPR et une subvention de COVID-19 FastGrants.

Le travail a été effectué par une équipe collaborative comprenant des scientifiques du Dana-Farber Cancer Institute, du Massachusetts General Hospital Vaccine and Immunotherapy Center, de l’Université de Boston Aram V. Chobanian & Edward Avedisian School of Medicine, du National Emerging Infectious Disease Laboratory de l’Université de Boston, État du Colorado Université et hôpital pour enfants de Boston.