Des scientifiques réécrivent une équation dans les directives de la FDA pour améliorer la précision de la prédiction des interactions médicamenteuses
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Les médicaments absorbés dans le corps sont métabolisés et donc éliminés par des enzymes de plusieurs organes comme le foie. La vitesse à laquelle le médicament est éliminé du système peut être augmentée par d’autres médicaments qui augmentent la quantité de sécrétion d’enzymes dans le corps. Cela diminue considérablement la concentration d’un médicament, réduisant son efficacité, conduisant souvent à l’échec de tout effet. Par conséquent, prédire avec précision le taux de clairance en présence d’interactions médicamenteuses* est essentiel dans le processus de prescription de médicaments et de développement d’un nouveau médicament.
* Interaction médicamenteuse : En termes de métabolisme, l’interaction médicamenteuse est un phénomène dans lequel un médicament modifie le métabolisme d’un autre médicament pour favoriser ou inhiber son excrétion du corps lorsque deux médicaments ou plus sont pris ensemble. En conséquence, il augmente la toxicité des médicaments ou entraîne une perte d’efficacité.
Puisqu’il est pratiquement impossible d’évaluer toutes les interactions entre les nouveaux candidats-médicaments et tous les médicaments commercialisés au cours du processus de développement, la FDA recommande une évaluation indirecte des interactions médicamenteuses à l’aide d’une formule suggérée dans leurs directives publiées pour la première fois en 1997, révisées en janvier 2020, afin pour évaluer les interactions médicamenteuses et minimiser les effets secondaires d’avoir à utiliser plus d’un type de médicaments à la fois.
La formule s’appuie sur le modèle Michaelis-Menten (MM) vieux de 110 ans qui a pour limite fondamentale de faire une hypothèse très large et sans fondement sur la présence des enzymes qui métabolisent le médicament. Alors que l’équation MM a été l’une des équations les plus connues en biochimie utilisée dans plus de 220 000 articles publiés, l’équation MM n’est précise que lorsque la concentration de l’enzyme qui métabolise le médicament est presque inexistante, ce qui entraîne la précision de l’équation très insatisfaisant – seulement 38% des prédictions avaient moins d’erreurs doubles.
“Pour combler l’écart, le chercheur a eu recours à des constantes scientifiquement injustifiées dans l’équation”, a déclaré le professeur Jung-woo Chae du Chungnam National Univeristy College of Pharmacy. “C’est comparable à devoir introduire les orbites épicycliques pour expliquer le mouvement des planètes à l’époque afin d’expliquer la théorie ptolémaïque aujourd’hui disparue, car c’était LA théorie à l’époque.”
Une équipe de recherche conjointe composée de mathématiciens du groupe de mathématiques biomédicales de l’Institut des sciences fondamentales (IBS) et de l’Institut coréen avancé des sciences et technologies (KAIST) et de scientifiques pharmacologiques de l’Université nationale de Chungnam a indiqué avoir identifié les principales causes de la Les inexactitudes de l’équation recommandées par la FDA et ont présenté une solution.
Lors de l’estimation de la biodisponibilité intestinale (Fg), qui est le paramètre clé de l’équation, la fraction absorbée par la lumière intestinale (Fa) est généralement supposée être de 1. Cependant, de nombreuses expériences ont montré que Fa est inférieur à 1, évidemment depuis on ne peut pas s’attendre à ce que tous les médicaments pris par voie orale soient complètement absorbés par les intestins. Pour résoudre ce problème, l’équipe de recherche a utilisé une valeur “estimée de Fa” basée sur des facteurs tels que le temps de transit du médicament, le rayon de l’intestin et les valeurs de perméabilité et l’a utilisée pour recalculer Fg.
De plus, en adoptant une approche différente de l’équation MM, l’équipe a utilisé un modèle alternatif dérivé d’une étude précédente en 2020, qui peut prédire plus précisément le taux de métabolisme des médicaments quelle que soit la concentration en enzyme. En combinant ces changements, l’équation modifiée avec Fg recalculé avait une précision considérablement accrue de l’estimation résultante. La formule existante de la FDA prévoyait les interactions médicamenteuses avec une marge d’erreur de 2 fois au taux de 38 %, alors que le taux de précision de la formule révisée atteignait 80 %.
“Une telle amélioration drastique de la précision de la prédiction des interactions médicamenteuses devrait grandement contribuer à l’augmentation du taux de réussite du développement de nouveaux médicaments et de l’efficacité des médicaments dans les essais cliniques. Comme les résultats de cette étude ont été publiés dans l’une des principales revues de pharmacologie clinique, on s’attend à ce que les directives de la FDA soient révisées en fonction des résultats de cette étude.” a déclaré le professeur Sang Kyum Kim du Collège de pharmacie de l’Université nationale de Chungnam.
De plus, cette étude souligne l’importance de la recherche collaborative entre des groupes de recherche de disciplines très différentes, dans un domaine aussi dynamique que les interactions médicamenteuses.
“Grâce à la recherche collaborative entre les mathématiques et la pharmacie, nous avons pu rectifier la formule que nous avons acceptée depuis si longtemps comme étant la bonne réponse pour enfin saisir les pistes vers une vie plus saine pour l’humanité”, a déclaré le professeur Jae Kyung Kim. Il a poursuivi: “J’espère voir un jour une” formule K “entrer dans les directives de la FDA américaine.”
