Doux salut — comment un agent pathogène de la canne à sucre prépare une nouvelle ère de découverte d’antibiotiques —


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  • Une toxine végétale puissante avec une façon unique de tuer les bactéries nocives est devenue l’un des nouveaux candidats antibiotiques les plus puissants depuis des décennies.

    L’antibiotique, appelé albicidine, est produit par le phytopathogène bactérien Xanthomonas albilineans, qui cause la maladie dévastatrice de l’échaudure des feuilles de la canne à sucre. On pense que l’albicidine est utilisée par l’agent pathogène pour attaquer la plante, permettant sa propagation. On sait depuis un certain temps que l’albicidine est très efficace pour tuer les bactéries, notamment E. coli et S. aureus. Ces superbactéries, connues pour leur résistance croissante aux antibiotiques existants, ont suscité un besoin vital de nouveaux médicaments efficaces.

    Malgré son potentiel antibiotique et sa faible toxicité dans les expériences précliniques, le développement pharmaceutique de l’albicidine a été entravé car les scientifiques ne savaient pas précisément comment elle interagissait avec sa cible, l’enzyme bactérienne ADN gyrase (gyrase). Cette enzyme se lie à l’ADN et, par une série de mouvements élégants, le tord, un processus connu sous le nom de superenroulement qui est vital pour le bon fonctionnement des cellules.

    Aujourd’hui, le groupe de recherche du Dr Dmitry Ghilarov au Centre John Innes, aux côtés des laboratoires du professeur Roderich Süssmuth de la Technische Universität Berlin, en Allemagne, et du professeur Jonathan Heddle de l’Université Jagellonne, en Pologne, ont exploité les progrès de la microscopie cryoélectronique pour obtenir un premier instantané de l’albicidine liée à la gyrase.

    Il a montré que l’albicidine forme une forme en L, lui permettant d’interagir avec la gyrase et l’ADN d’une manière unique. Dans cet état, la gyrase ne peut plus se déplacer pour rapprocher les extrémités de l’ADN. L’effet de l’albicidine s’apparente à une clé jetée entre deux engrenages.

    La façon dont l’albicidine interagit avec la gyrase est suffisamment différente des antibiotiques existants pour que la molécule et ses dérivés soient susceptibles d’être efficaces contre de nombreuses bactéries résistantes aux antibiotiques actuelles.

    « Il semble que, de par la nature de l’interaction, l’albicidine cible une partie vraiment essentielle de l’enzyme et il est difficile pour les bactéries de développer une résistance à cela », a déclaré le Dr Ghilarov. « Maintenant que nous avons une compréhension structurelle, nous pouvons chercher à exploiter davantage cette poche de liaison et apporter davantage de modifications à l’albicidine pour améliorer son efficacité et ses propriétés pharmacologiques. »

    Ce travail a déjà commencé : l’équipe a utilisé ses observations pour synthétiser chimiquement des variations de l’antibiotique aux propriétés améliorées. Lors des tests, ces variantes se sont avérées efficaces contre certaines des infections bactériennes nosocomiales les plus dangereuses, notamment Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Salmonella typhimurium.

    Le Dr Ghilarov a déclaré: « Nous pensons qu’il s’agit de l’un des nouveaux candidats antibiotiques les plus excitants depuis de nombreuses années. Il a une efficacité extrêmement élevée à de petites concentrations et est très puissant contre les bactéries pathogènes – même celles résistantes aux antibiotiques largement utilisés tels que les fluoroquinolones. « 

    « Cette molécule existe depuis des décennies », a poursuivi le Dr Ghilarov, « Maintenant, les progrès de la microscopie cryoélectronique ont permis de déterminer les structures des complexes protéine-ADN, même les plus élaborés. Être la première personne à voir la molécule liée à sa cible et son fonctionnement est un immense privilège, et la meilleure récompense que l’on puisse avoir en tant que scientifique. Mais ce travail est un gros travail d’équipe, et nous ne l’aurions pas fait sans nos collègues européens.

    La prochaine étape de cette recherche consiste à s’engager avec des collaborateurs universitaires et industriels et à rechercher des financements pour faire avancer la recherche vers des essais cliniques humains. Cela pourrait conduire au développement d’une nouvelle classe d’antibiotiques dont nous avons un besoin urgent face à une menace mondiale de résistance aux antimicrobiens, la RAM.

    Albicidine – comment ça marche?

    L’albicidine cible une enzyme présente dans les plantes et les bactéries appelée ADN gyrase (ou simplement « gyrase »). Cette enzyme se lie à l’ADN et, par une série de mouvements élégants, le tord (un processus connu sous le nom de superenroulement) – un processus vital pour le bon fonctionnement des cellules. Cependant, la gyrase a un talon d’Achille ; pour faire son travail, il doit momentanément couper la double hélice de l’ADN. C’est dangereux, car l’ADN cassé est mortel pour la cellule. Normalement, la gyrase relie rapidement les deux morceaux d’ADN pendant qu’elle fonctionne, mais l’albicidine l’empêche de se produire, ce qui entraîne une rupture de l’ADN et la mort bactérienne.

    À propos de la résistance antimicrobienne (RAM)

    Les agents pathogènes multirésistants tels que Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa et Salmonella typhimurium présentent un fardeau sanitaire dangereux, exacerbé par la pandémie de COVID-19.

    Les infections par des agents pathogènes résistants sont l’une des principales causes de décès dans les unités de soins intensifs des hôpitaux, certaines souches devenant panrésistantes. Les agents pathogènes à Gram négatif résistants aux médicaments ont été à l’origine de 50 000 décès en 2019.

    Malgré le besoin urgent de nouveaux médicaments pour lutter contre cette menace, les programmes de découverte de médicaments n’ont produit aucune nouvelle classe d’antibiotiques depuis plusieurs décennies.

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