La méthode de séquençage de l’ADN lève le “voile” de la boîte noire du génome

Dans un article publié dans la revue Biotechnologie naturelledes chercheurs de l’Université de Cambridge ont décrit une nouvelle méthode de séquençage de l’ADN qui peut détecter où et comment les médicaments à petites molécules interagissent avec le génome ciblé.

“Comprendre comment les médicaments fonctionnent dans le corps est essentiel pour créer des thérapies meilleures et plus efficaces”, a déclaré le co-premier auteur, le Dr Zutao Yu du département de chimie Yusuf Hamied. “Mais lorsqu’un médicament thérapeutique pénètre dans une cellule cancéreuse avec un génome qui compte trois milliards de bases, c’est comme entrer dans une boîte noire.”

La puissante méthode, appelée Chem-map, lève le voile sur cette boîte noire génomique en permettant aux chercheurs de détecter où les médicaments à petites molécules interagissent avec leurs cibles sur le génome de l’ADN.

Chaque année, des millions de patients atteints de cancer reçoivent un traitement avec des médicaments ciblant le génome, comme la doxorubicine. Mais malgré des décennies d’utilisation clinique et de recherche, le mode d’action moléculaire avec le génome n’est toujours pas bien compris.

“De nombreux médicaments vitaux interagissent directement avec l’ADN pour traiter des maladies telles que le cancer”, a déclaré le co-premier auteur, le Dr Jochen Spiegel. “Notre nouvelle méthode peut cartographier avec précision où les médicaments se lient au génome, ce qui nous aidera à développer de meilleurs médicaments à l’avenir.”

Chem-map permet aux chercheurs de mener sur place cartographie des interactions petites molécules-génome avec une précision sans précédent, en utilisant une stratégie appelée tagmentation par transposase Tn5 dirigée par petites molécules. Cela détecte le site de liaison dans le génome où une petite molécule se lie à l’ADN génomique ou aux protéines associées à l’ADN.

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé Chem-map pour déterminer les sites de liaison directe dans les cellules leucémiques humaines de la doxorubicine, un médicament anticancéreux largement utilisé. La technique a également montré comment la thérapie combinée consistant à utiliser la doxorubicine sur des cellules déjà exposées au tucidinostat, inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC), pourrait avoir un avantage clinique potentiel.

La technique a également été utilisée pour cartographier les sites de liaison de certaines molécules sur les G-quadruplexes d’ADN, appelés G4. Les G4 sont des structures secondaires à quatre brins qui ont été impliquées dans la régulation des gènes et pourraient être des cibles possibles pour de futurs traitements anticancéreux.

“Je suis si fier que nous ayons pu résoudre ce problème de longue date – nous avons établi une approche très efficace qui ouvrira de nombreuses voies pour de nouvelles recherches”, a déclaré Yu.

Le professeur Sir Shankar Balasubramanian, qui a dirigé la recherche, a déclaré : « Chem-map est une nouvelle méthode puissante pour détecter le site du génome où une petite molécule se lie à l’ADN ou aux protéines associées à l’ADN. Elle fournit d’énormes informations sur la façon dont certaines thérapies médicamenteuses interagissent avec le génome humain et facilitent le développement de thérapies médicamenteuses plus efficaces et plus sûres. »