Un nouvel agent d’immunothérapie sûr et prometteur contre les cancers de la prostate à haut risque

Dans un essai clinique, 32 hommes atteints de cancers de la prostate à haut risque ou à très haut risque qui devaient subir une chirurgie du cancer de la prostate ont été traités avec six perfusions hebdomadaires d’énoblituzumab avant la chirurgie, et ont été suivis pendant une moyenne de 30 mois par la suite. Vingt et un patients, soit 66 %, avaient un taux d’antigène spécifique de la prostate (PSA) indétectable 12 mois après la chirurgie, suggérant qu’il n’y avait aucun signe de maladie résiduelle. De plus, le médicament a été bien toléré dans l’ensemble ; aucun patient n’a eu de retard chirurgical ou de complications médicales pendant ou après l’opération.

Une description des travaux a été publiée le 3 avril dans la revue Médecine naturelle.

Si l’énoblituzumab continue de bien performer dans d’autres études randomisées plus importantes, il pourrait représenter une nouvelle voie d’immunothérapie contre plusieurs cancers, et la première qui pourrait jouer un rôle dans le cancer de la prostate, déclare l’auteur principal de l’étude et chercheur en immunologie du cancer, Eugene Shenderov, MD, Ph.D., professeur adjoint d’oncologie à l’École de médecine de l’Université Johns Hopkins. D’autres médicaments d’immunothérapie à base d’anticorps existants ont ciblé des points de contrôle immunitaires, des interrupteurs marche/arrêt naturels médiant les réponses immunitaires, tels que CTLA-4, PD-1 et LAG-3. Les cellules cancéreuses détournent ces points de contrôle, désactivant la réponse immunitaire au cancer. “Les médicaments qui bloquent ces points de contrôle ont eu du succès dans d’autres types de cancers, notamment le cancer du poumon et le mélanome, mais pas dans le cancer de la prostate”, explique Shenderov.

L’énoblituzumab agit en se liant à une protéine appelée B7-H3 qui est surexprimée sur les cellules cancéreuses de la prostate et qui entraverait la capacité du système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses. La nouvelle thérapie pourrait donner un coup de poing contre le cancer, dit Shenderov, en bloquant l’inhibition par le B7-H3 de la reconnaissance et de l’élimination des cellules cancéreuses par le système immunitaire, et en déclenchant également un processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), qui conduit à la destruction des cellules tumorales en activant des cellules immunitaires supplémentaires telles que les macrophages et les cellules tueuses naturelles.

“L’énoblituzumab semble sûr et semble activer le système immunitaire d’une manière qui implique à la fois les lymphocytes T et les cellules myéloïdes”, déclare Shenderov. “Ce que cela signifie, c’est que si ces résultats peuvent être reproduits dans une étude randomisée plus vaste, cela ouvre la possibilité que la combinaison de cette thérapie avec des thérapies locales à visée curative comme l’ablation chirurgicale de la prostate ou la radiothérapie, permettrait à ce médicament de tuer potentiellement la maladie micrométastatique. se cacher ailleurs dans le corps, et donc empêcher un nombre important d’hommes de souffrir d’une maladie récurrente. Cela pourrait être un changement de paradigme dans le cancer de la prostate.

L’âge médian des participants à l’étude était de 64 ans (tranche d’âge de 48 à 74 ans). Environ la moitié (47 %) avaient un PSA supérieur à 10 ng/mL au moment du diagnostic, ce qui est anormalement élevé, et 50 % avaient un grade de Gleason de groupe 5 à la biopsie, ce qui signifie qu’ils avaient une maladie très agressive. Les patients ont été recrutés de février 2017 à juin 2019. Il a été confirmé que l’énoblituzumab pénètre dans les tumeurs de la prostate et se lie à B7-H3 chez la grande majorité des participants, selon des échantillons de prostate étudiés après la chirurgie.

Les effets secondaires de l’énoblituzumab étaient généralement légers et comprenaient de la fatigue, des symptômes neurologiques tels que des maux de tête ou des étourdissements, et des symptômes pseudo-grippaux ou de rhume. Un patient a développé une inflammation du cœur (myocardite), qui s’est complètement résolue avec un traitement aux stéroïdes, et est un effet secondaire connu d’autres médicaments de point de contrôle immunitaire.

Au-delà de l’innocuité et de l’activité anti-tumorale basée sur la chute du PSA à des niveaux indétectables, les chercheurs ont également recherché des changements dans le microenvironnement tumoral avant et après le traitement par l’énoblituzumab. Ils ont trouvé des marqueurs accrus de cytotoxicité après le traitement, ce qui correspond au concept selon lequel le système immunitaire était activé contre les cellules tumorales. Les tumeurs ont montré une infiltration accrue de granulocytes, de leucocytes et de lymphocytes T effecteurs, et il y avait à peu près un doublement de la densité des lymphocytes T cytotoxiques après le traitement.

“Les résultats sont passionnants mais exploratoires et doivent être confirmés dans des cohortes d’études plus importantes”, prévient l’auteur principal de l’étude, Emmanuel S. Antonarakis, MD, professeur de médecine doté de Clark et directeur de GU Oncology pour le centre maçonnique contre le cancer de l’Université du Minnesota. Antonarakis était l’investigateur principal de l’étude alors qu’il était au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

“Cependant, ces résultats chez les patients atteints d’un cancer de la prostate à haut risque et le besoin plus large de stratégies immunothérapeutiques efficaces dans les cancers de la prostate justifient le développement d’approches à plusieurs volets qui incluent le ciblage de B7-H3 pour optimiser l’activité antitumorale dans les cancers de la prostate et d’autres tumeurs malignes solides. ,” il dit.

Les chercheurs prévoient maintenant un essai randomisé de plus grande envergure sur l’énoblituzumab chez des patients atteints d’un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué afin d’évaluer l’activité clinique du médicament par rapport aux normes de soins actuelles.

Les coauteurs de la présente étude étaient Angelo M. De Marzo, Tamara L. Lotan, Hao Wang, Sin Chan, Su Jin Lim, Hogkai Ji, Mohamad El Allaf, Carolyn Chapman, Samuel R. Denmeade, Kenneth J. Pienta, Christian P. Pavlovitch et Drew M. Pardoll de Johns Hopkins. Les autres auteurs de l’étude qui ont contribué à l’article provenaient de MacroGenics Inc. de Rockville, Maryland (le fabricant de l’enoblituzumab) ; NanoString Technologies Inc. de Seattle ; Biotechnologies adaptatives de Seattle ; CDI Labs de Baltimore ; la Northwestern University Feinberg School of Medicine à Chicago; et Charles G. Drake, anciennement chez Johns Hopkins, qui dirige actuellement l’immuno-oncologie chez Janssen Research and Development.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (Cancer Center Support Grant P30 CA006973), un NCI SPORE in Prostate Cancer (P50CA58236), un Prostate Cancer Foundation Young Investigator Award, le Department of Defense (subventions W81XWH-16-PCRP-CCRSA et W81XWH-18-2-0015), et le Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et par Macrogenics Inc, de Rockville, Maryland.

E. Shenderov est consultant rémunéré pour GT Biopharma, Guidepoint Global, FirstThought, GLG, et reçoit un financement de recherche institutionnelle de MacroGenics Inc., fabricant d’enoblituzumab. Ces relations sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques sur les conflits d’intérêts. E. Antonarakis a été consultant rémunéré pour Janssen, Astellas, Sanofi, Bayer, Bristol Myers Squibb, Amgen, Constellation, Blue Earth, Exact Sciences, Invitae, Curium, Pfizer, Merck, AstraZeneca, Clovis et Eli Lilly ; et a reçu le soutien de la recherche de MacroGenics, Janssen, Johnson & Johnson, Sanofi, Bristol Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Novartis, Curium, Constellation, Celgene, Merck, Bayer, Clovis et Orion. Ces relations sont gérées par l’Université du Minnesota (l’institution actuelle d’Antonarakis) conformément à leurs politiques en matière de conflits d’intérêts.