Dans une nouvelle étude, des médicaments immunostimulants ont ralenti la croissance tumorale sans produire d’inflammation systémique

Les chercheurs du MIT ont maintenant trouvé un moyen possible de contourner cet obstacle. Dans une nouvelle étude, ils ont montré que lorsque les promédicaments immunostimulateurs – des médicaments inactifs qui nécessitent une activation dans le corps – sont réglés pour un moment d’activation optimal, les médicaments incitent le système immunitaire à attaquer les tumeurs sans les effets secondaires qui se produisent lorsque la forme active de le médicament est administré.

Les chercheurs ont conçu des promédicaments avec des structures en forme de goupillon basées sur une classe de composés appelés imidazoquinoléines (IMD). Les souris traitées avec ces promédicaments goupillon conçus avec une cinétique d’activation optimisée ont montré une réduction significative de la croissance tumorale, sans effets secondaires. Les chercheurs espèrent que cette approche pourrait être utilisée pour stimuler les réponses du système immunitaire chez les patients atteints de cancer, en particulier lorsqu’elle est combinée avec d’autres médicaments d’immunothérapie ou vaccins contre le cancer.

« Notre bibliothèque de promédicaments de goupillon nous a permis de montrer un effet immunologique du contrôle de la cinétique de l’immunothérapie, nous permettant de stimuler les réponses immunitaires tout en minimisant les effets secondaires », explique Sachin Bhagchandani, un étudiant diplômé du MIT qui est l’auteur principal de l’étude. “Ce type d’approche ouvre des perspectives aux scientifiques qui souhaitent découpler la toxicité de certains agents d’immunothérapie prometteurs.”

Jeremiah Johnson, professeur de chimie au MIT, et Darrell Irvine, professeur Underwood-Prescott avec des nominations dans les départements de génie biologique et de science et génie des matériaux du MIT, sont les principaux auteurs de l’article, qui paraît aujourd’hui dans Avancées scientifiques. Irvine est également directeur associé du Koch Institute for Integrative Cancer Research du MIT et membre du Ragon Institute du MGH, du MIT et de Harvard.

Des promédicaments sur mesure

Les molécules organiques appelées IMD se lient aux récepteurs cellulaires appelés récepteurs de type Toll que l’on trouve sur les macrophages et d’autres cellules du système immunitaire inné. Lorsqu’elles sont activées, ces cellules commencent à produire des cytokines et d’autres molécules inflammatoires.

En 1997, la FDA a approuvé les médicaments IMD topiques pour traiter certains types de cancer de la peau. Depuis lors, de nombreux autres médicaments IMD ont été testés dans des essais cliniques pour divers types de cancer, mais aucun d’entre eux n’a été approuvé, en partie parce que les médicaments produisaient trop d’inflammation systémique.

L’équipe du MIT a cherché à savoir si les promédicaments des IMD, qui sont inactivés jusqu’à ce qu’ils soient activés dans le microenvironnement tumoral, pourraient réduire ces effets secondaires. Ces dernières années, le laboratoire de Johnson a développé un nouveau type de plate-forme de promédicaments en forme de goupillon. Ces structures cylindriques à l’échelle nanométrique sont constituées de chaînes qui s’étendent à partir d’un squelette central, donnant à la molécule une structure en forme de goupillon. Les médicaments inactivés sont liés le long du squelette du goupillon par des lieurs clivables qui définissent le taux de libération active d’IMD.

Les chercheurs ont généré et comparé six promédicaments de goupillon qui ne différaient que par leur taux de libération, afin d’étudier l’impact de la cinétique d’activation des promédicaments sur les réponses antitumorales. En utilisant ces promédicaments brosse à bouteille, les chercheurs espéraient qu’ils pourraient délivrer des IMD actifs aux tumeurs tout en évitant leur libération dans la circulation sanguine.

« Notre capacité à synthétiser six promédicaments de goupillon avec des tailles et des formes identiques nous permet d’isoler et d’étudier de manière unique la cinétique de libération en tant que variable clé. toxicité, et qui s’activent dans les tumeurs pour donner une efficacité antitumorale », explique Johnson.

Dans des études préliminaires sur des cellules et des souris, les chercheurs ont découvert que les promédicaments à activation la plus rapide provoquaient des effets secondaires liés au système immunitaire, notamment une perte de poids et des niveaux élevés de cytokines. Cependant, les versions à libération moyenne et lente n’ont pas produit ces effets.

Les chercheurs ont ensuite testé les promédicaments de brosse à bouteille IMD dans deux modèles murins différents de cancer du côlon. Parce que les promédicaments sont si petits (environ 10 nanomètres), ils sont capables de s’accumuler efficacement dans les tumeurs. Une fois là-bas, ils sont absorbés par les cellules immunitaires innées, où leurs lieurs sont clivés. La libération résultante d’IMD actifs amène les cellules immunitaires à libérer des cytokines et d’autres molécules qui créent un environnement pro-inflammatoire. Cette série d’événements active les cellules T voisines pour attaquer la tumeur.

Dans les deux modèles, les souris traitées avec les promédicaments du goupillon ont montré une croissance tumorale significativement ralentie. Lorsque le traitement a été combiné avec un inhibiteur de blocage des points de contrôle – une autre classe de médicaments d’immunothérapie – les tumeurs ont été complètement éliminées chez environ 20 % des souris.

Alors que les souris traitées avec l’IMD utilisé dans cette étude, connu sous le nom de resiquimod, ont montré une perte de poids, des niveaux élevés de cytokines et une réduction du nombre de globules blancs, comme prévu, les souris ayant reçu des promédicaments de goupillon de resiquimod n’ont montré aucun de ces effets.

“Nos molécules ont pu réduire ces effets en toute sécurité en contrôlant la quantité de médicament actif libérée dans le sang”, a déclaré Bhagchandani. “Si vous minimisez la libération du composé actif là-bas, vous pouvez obtenir des effets anti-tumoraux sur le site de la tumeur sans les effets secondaires systémiques.”

Réponse améliorée

Les résultats suggèrent que l’utilisation la plus prometteuse des promédicaments de brosse à bouteille IMD pourrait être de les administrer avec un autre médicament qui stimule la réponse immunitaire. Une autre possibilité consiste à utiliser des promédicaments de goupillon IMD comme adjuvants pour améliorer la réponse du système immunitaire aux vaccins anticancéreux.

“La capacité de la stratégie du promédicament du goupillon à changer à la fois où le médicament s’accumule dans le corps et quand il est actif est très attrayante pour activer les réponses immunitaires contre le cancer ou d’autres maladies en toute sécurité”, déclare Irvine.