Un nouveau médicament biologique efficace contre les infections majeures dans les premiers tests

Des expériences ont démontré que SM1B74, un agent biologique antibactérien, était supérieur à un antibiotique standard pour traiter des souris infectées par S. aureusy compris sa forme résistante au traitement connue sous le nom de SARM.

Publié en ligne le 24 avril dans Hôte cellulaire et microbe,le nouvel article décrit les premiers tests des mAbtyrins, une molécule combinée basée sur une version modifiée d’un anticorps monoclonal humain (mAb), une protéine qui s’accroche et marque S. aureus pour l’absorption et la destruction par les cellules immunitaires. Attachés au mAb sont des centyrines, de petites protéines qui empêchent ces bactéries de percer des trous dans les cellules immunitaires humaines dans lesquelles elles se cachent. Au fur et à mesure que les envahisseurs se multiplient, ces cellules meurent et éclatent, éliminant ainsi leur menace pour les bactéries.

Ensemble, le traitement expérimental cible dix mécanismes pathogènes employés par S. aureus, mais sans le tuer, disent les auteurs de l’étude. Selon les chercheurs, cette approche promet de lutter contre la résistance aux antibiotiques, où les antibiotiques tuent d’abord les souches vulnérables, pour faire plus de place à d’autres qui se trouvent être moins vulnérables jusqu’à ce que les médicaments ne fonctionnent plus.

“À notre connaissance, il s’agit du premier rapport montrant que les mAbtyrines peuvent réduire considérablement les populations de cet agent pathogène dans les études cellulaires et chez des souris vivantes infectées par des souches résistantes aux médicaments si courantes dans les hôpitaux”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Victor Torres, PhD, le professeur de microbiologie CV Starr et directeur du programme d’agents pathogènes résistants aux antimicrobiens de NYU Langone Health. “Notre objectif était de concevoir un produit biologique qui agit contre S. aureus à l’intérieur et à l’extérieur des cellules, tout en emportant les armes qu’il utilise pour échapper au système immunitaire.”

Un tiers de la population humaine est porteur de S. aureus sans symptômes, mais ceux dont le système immunitaire est affaibli peuvent développer des infections pulmonaires, cardiaques, osseuses ou sanguines potentiellement mortelles, en particulier chez les patients hospitalisés.

À l’envers

La nouvelle étude est l’aboutissement d’un partenariat de recherche de cinq ans entre des scientifiques de la NYU Grossman School of Medicine et Janssen pour aborder la nature unique de S. aureus.

L’équipe de NYU Langone, en collaboration avec des chercheurs de Janssen, a publié en 2019 une étude qui a révélé que les centyrines interfèrent avec l’action des toxines puissantes utilisées par S. aureus percer dans les cellules immunitaires. Ils ont utilisé une technique de biologie moléculaire pour apporter des modifications à une seule centyrine parentale, en créant instantanément un billion de versions légèrement différentes de celle-ci via l’automatisation. Hors de cette “bibliothèque”, un examen minutieux a révélé un petit ensemble de centyrines qui s’accrochent plus étroitement aux toxines bloquant leur fonction.

S’appuyant sur ce travail, l’équipe a fusionné les centyrines à un mAb prélevé à l’origine sur un patient se remettant d’une S. aureus infection. Déjà amorcé par sa rencontre avec la bactérie, le mAb pourrait marquer les cellules bactériennes de manière à ce qu’elles soient entraînées dans des poches destructrices de bactéries à l’intérieur de cellules immunitaires itinérantes appelées phagocytes. C’est à moins que les mêmes toxines qui permettent S. aureus pour percer les cellules immunitaires de l’extérieur, laissez-les percer les poches pour envahir de l’intérieur.

Dans une “merveille de la bio-ingénierie”, une partie de la mAbtyrine de l’équipe sert de passeport reconnu par les cellules immunitaires, qui engloutissent ensuite la totalité de la mAbtyrine attachée, ainsi que ses centyrines, et la plient dans les poches avec les bactéries. Une fois à l’intérieur, les centyrines y bloquent les toxines bactériennes. Ceci, disent les auteurs, distingue leur effort des combinaisons d’anticorps qui ciblent les toxines uniquement à l’extérieur des cellules.

L’équipe a apporté plusieurs modifications supplémentaires à leur mAbtyrin qui ont vaincu S. aureus en activant par exemple des réactions en chaîne qui amplifient la réponse immunitaire, ainsi qu’en empêchant certaines enzymes bactériennes de découper les anticorps et d’autres de gommer leur action.

En termes d’expériences, les chercheurs ont suivi la croissance de S. aureus souches couramment présentes dans les communautés américaines en présence de cellules immunitaires humaines primaires (phagocytes). Les populations bactériennes se sont développées presque normalement en présence de l’anticorps parental, légèrement moins bien en présence du mAb conçu par l’équipe, et deux fois moins vite lorsque le mAbtyrin a été utilisé.

Dans un autre test, 98 % des souris traitées avec un mAb témoin (sans centyrines) ont développé des plaies remplies de bactéries sur leurs reins lorsqu’elles ont été infectées par une souche mortelle de S. aureus, alors que seulement 38 % des souris l’ont fait lorsqu’elles ont été traitées avec la mAbtyrine. En outre, lorsque ces tissus ont été retirés et que les colonies de bactéries qu’ils contenaient ont été comptées, les souris traitées avec le mAbtyrin avaient cent fois (deux logs) moins de cellules bactériennes que celles traitées avec un mAb témoin.

Enfin, la combinaison de petites doses de l’antibiotique vancomycine avec la mAbtyrine chez la souris a considérablement amélioré l’efficacité de la mAbtyrine, entraînant une réduction maximale des charges bactériennes dans les reins et une protection supérieure à 70 % contre les lésions rénales.

“Il est extrêmement important”, a déclaré Torres, “que nous trouvions de nouvelles façons de renforcer l’action de la vancomycine, une dernière ligne de défense contre le SARM.”

Avec Torres, les auteurs du département de microbiologie de NYU Langone étaient Rita Chan, Ashley DuMont, Keenan Lacey, Aidan O’Malley et Anna O’keeffe. Les auteurs de l’étude comprenaient 13 scientifiques de Janssen Research & Development (pour plus de détails, voir le manuscrit de l’étude).

Ce travail a été soutenu par Janssen Biotech, Inc., l’une des sociétés pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson, sous les auspices d’une licence exclusive et d’un accord de collaboration de recherche avec NYU. Torres a récemment reçu des redevances et une rémunération de conseil de Janssen et d’entités liées. Ces intérêts sont gérés conformément aux politiques et procédures de NYU Langone.