De futurs essais cliniques pour déterminer si la combinaison chloroquine et vénétoclax traite le retour de la maladie

Maintenant, de nouvelles recherches utilisant des échantillons de tissus humains et des modèles de souris ont révélé que la résistance des cellules leucémiques à un médicament largement prescrit appelé vénétoclax se produit en raison d’une augmentation rapide de la dégradation et du renouvellement des mitochondries, des structures à l’intérieur de la cellule qui aident à alimenter ses fonctions. En plus de leur rôle dans la production d’énergie, les mitochondries ordonnent également aux cellules de mourir dans certaines conditions défavorables.

Ce processus de “mort cellulaire programmée” tourne souvent mal dans le cancer. Les mitochondries endommagées peuvent également subir une forme d'”auto-alimentation” appelée mitophagie qui les empêche d’envoyer des “signaux de mort”.

Dirigée par des scientifiques de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center, l’étude a montré que la mitophagie aide les cellules leucémiques à échapper aux effets destructeurs du vénétoclax, un médicament d’une classe de médicaments appelés mimétiques BH3.

Publication dans la revue Découverte du cancer en ligne le 24 avril, les chercheurs ont découvert que les niveaux de plusieurs gènes associés à la mitophagie étaient augmentés dans 20 échantillons de patients atteints de leucémie par rapport aux témoins normaux. Le niveau de ces gènes était encore plus élevé dans les échantillons de patients leucémiques présentant une résistance aux médicaments que chez les patients leucémiques qui ne l’étaient pas. L’augmentation de l’expression du gène de la mitofusine-2 (MFN2), qui code pour une protéine clé dans la membrane mitochondriale externe, est particulièrement remarquable.

D’autres expériences utilisant des souris dans lesquelles la moelle osseuse de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë a été transplantée ont montré que le médicament chloroquine, un inhibiteur connu de la mitophagie, rétablissait la capacité du vénétoclax à tuer les cellules cancéreuses.

“Surmonter la résistance aux médicaments mimétiques BH3 comme le vénétoclax est d’une importance clinique unique car ces médicaments sont souvent utilisés pour traiter les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë”, a déclaré la co-chercheuse principale de l’étude Christina Glytsou, PhD, ancienne chercheuse postdoctorale à la NYU Grossman School of Medicine. et maintenant professeur adjoint à l’Université Rutgers.

“La leucémie myéloïde aiguë est notoirement difficile à traiter, avec moins d’un tiers des personnes touchées vivant plus de cinq ans après leur diagnostic, il est donc important de maximiser l’impact des thérapies existantes”, a déclaré le co-chercheur principal de l’étude Xufeng Chen, PhD. , instructeur au département de pathologie de NYU Grossman.

“Nos résultats précliniques suggèrent que la combinaison de mimétiques de BH3 comme le vénétoclax avec MFN2 ou des inhibiteurs généraux de la mitophagie pourrait éventuellement servir de future thérapie pour la leucémie myéloïde aiguë, car les traitements médicamenteux actuels sont bloqués en raison de la résistance aux médicaments”, a déclaré le chercheur principal de l’étude, Iannis Aifantis, PhD. .

Aifantis, professeur Hermann M. Biggs et président du département de pathologie de NYU Grossman et Perlmutter, déclare que l’équipe de recherche prévoit de concevoir un essai clinique pour tester si la chloroquine, lorsqu’elle est utilisée en association avec le vénétoclax, prévient la résistance aux médicaments chez les personnes atteintes d’une maladie aiguë. la leucémie myéloïde.

Parlant d’autres résultats d’étude, les chercheurs disent qu’ils ont non seulement découvert que le MFN2 était trop actif chez les personnes atteintes d’une maladie résistante aux médicaments, mais aussi que les cellules cancéreuses exposées à des composés similaires induisant la mort cellulaire ont démontré un doublement des taux de mitophagie.

Des tests supplémentaires sur des cellules cancéreuses conçues pour ne pas avoir de MFN2 ont montré une sensibilité accrue aux médicaments similaires au vénétoclax par rapport aux cellules qui avaient un MFN2 fonctionnel. La nouvelle étude et les recherches précédentes de l’équipe montrant des mitochondries déformées dans des cellules leucémiques résistantes aux médicaments ont confirmé que l’augmentation de la mitophagie était la source du problème.

La leucémie myéloïde aiguë, la forme la plus courante de leucémie chez l’adulte, prend naissance dans les cellules de la moelle osseuse et implique l’accumulation rapide de cellules sanguines anormales. Le cancer du sang entraîne la mort de plus de 11 500 Américains chaque année. Les traitements actuels comprennent la chimiothérapie et un nombre limité de thérapies médicamenteuses ciblées. La greffe de moelle osseuse a également été utilisée lorsque d’autres options échouent.

Le soutien financier de l’étude a été fourni par les subventions P30CA016087, P30CA013330, R01CA178394, R01CA173636, R01CA228135, R01CA229086, R01CA242020 et K99CA252602 des National Institutes of Health. Un soutien financier supplémentaire a été fourni par la Leukemia & Lymphoma Society et par AstraZeneca, qui ont fourni plusieurs des médicaments mimétiques BH3 utilisés dans ces expériences.

Aifantis a reçu un financement de recherche supplémentaire d’AstraZeneca. Cet arrangement est géré conformément aux politiques et pratiques de NYU Langone Health.

Outre Glytsou, Chen et Aifantis, les autres enquêteurs de l’étude NYU Langone sont Wafa Al-Santli, Hua Zhou, Bettina Nadorp, Soobeom Lee, Audrey Lasry, Zhengxi Sun, Dimitrios Papaioannou, Michael Cammer, Kun Wang et Aristotelis Tsirigos. Les autres co-investigateurs de l’étude sont Emmanouil Zacharioudakis et Evripidis Gavathiotis, de l’Albert Einstein College of Medicine à New York, qui ont déposé un brevet sur l’inhibition de la mitofusine sur la base de cette recherche ; Tomasz Zal, Malgorzata Anna Zal, Bing Carter, Jo Ishizawa et Michael Andreeff, au MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston; et Raoul Tibes, chez AstraZeneca à Cambridge, au Royaume-Uni.