Première fois que des molécules individuelles de bêta-arrestine sont directement observées alors qu’elles contrôlent les signaux médiés par les récepteurs dans les cellules vivantes à l’aide d’une microscopie avancée

Décrit dans une nouvelle recherche publiée aujourd’hui dans Cellule, une équipe internationale de chercheurs dirigée par le professeur Davide Calebiro de l’Université de Birmingham a vu comment fonctionne la bêta-arrestine, une protéine impliquée dans la gestion d’un groupe commun et important de passerelles cellulaires, appelées récepteurs.

La bêta-arrestine est impliquée dans le contrôle de l’activité des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), qui constituent le plus grand groupe de récepteurs du corps humain et qui médient les effets de nombreuses hormones et neurotransmetteurs. En conséquence, les GPCR sont des cibles majeures pour le développement de médicaments et entre 30 et 40 % de toutes les thérapies actuelles sont dirigées contre ces récepteurs. Une fois les récepteurs activés, les bêta-arrestines atténuent le signal dans un processus appelé désensibilisation, mais peuvent également médier leurs propres signaux.

La nouvelle étude publiée dans Cell a révélé de manière inattendue que les bêta-arrestines se fixent à la membrane cellulaire externe en attendant que les hormones ou les neurotransmetteurs atterrissent sur les récepteurs. Étonnamment, les interactions entre les bêta-arrestines et les récepteurs actifs sont beaucoup plus dynamiques qu’on ne le pensait auparavant, permettant un bien meilleur contrôle des signaux médiés par les récepteurs.

Davide Calebiro, professeur d’endocrinologie moléculaire à l’Institut de recherche sur le métabolisme et les systèmes de l’Université de Birmingham et codirecteur du Centre des protéines et récepteurs membranaires (COMPARE) des universités de Birmingham et de Nottingham, a déclaré :

“Dans notre étude, nous avons utilisé une microscopie monomoléculaire innovante et des méthodes informatiques développées dans notre laboratoire pour observer pour la première fois comment les molécules individuelles de bêta-arrestine fonctionnent dans nos cellules avec des détails sans précédent.

“Nous avons révélé un nouveau mécanisme qui explique comment les bêta-arrestines peuvent interagir efficacement avec les récepteurs de la membrane plasmique d’une cellule. Agissant comme des contrôleurs aériens, ces protéines détectent lorsque les récepteurs sont activés par une hormone ou un neurotransmetteur pour moduler le flux de signaux au sein de nos cellules et jouent ainsi un rôle clé dans la désensibilisation des signaux, un processus biologique fondamental qui permet à notre organisme de s’adapter à une stimulation prolongée.

“Ces résultats sont très inattendus et pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour des maladies telles que l’insuffisance cardiaque et le diabète ou au développement d’analgésiques plus efficaces et mieux tolérés.”

Des méthodes de recherche pionnières pourraient conduire à de nouvelles thérapies médicamenteuses

Ce succès n’a été possible que grâce à l’environnement collaboratif multidisciplinaire unique fourni par COMPARE, un centre de recherche de premier plan mondial pour l’étude des protéines membranaires et des récepteurs qui regroupe 36 groupes de recherche aux expertises complémentaires en biologie cellulaire, pharmacologie des récepteurs, biophysique, microscopie avancée et l’informatique.

La nouvelle microscopie à molécule unique et les approches informatiques développées dans cette étude pourraient fournir un nouvel outil important pour le développement futur de médicaments, permettant aux chercheurs d’observer directement comment les agents thérapeutiques modulent l’activité des récepteurs dans les cellules vivantes avec des détails sans précédent. À l’avenir, les chercheurs de COMPARE dirigés par le professeur Calebiro prévoient d’automatiser davantage le pipeline actuel afin qu’il puisse être utilisé pour dépister de nouveaux médicaments tels que les opioïdes biaisés actuellement en développement pour le traitement de la douleur.

Le Dr Zsombor Koszegi, qui partage la première co-paternité de l’étude avec le Dr Jak Grimes et le Dr Yann Lanoiselée, a déclaré :

“Pouvoir voir pour la première fois comment les récepteurs individuels et les bêta-arrestines fonctionnent dans nos cellules était incroyablement excitant.

“Nos découvertes sont très inattendues et amènent notre compréhension de la façon dont la bêta-arrestine coordonne la signalisation des récepteurs à un tout autre niveau, avec des implications majeures pour la biologie cellulaire et la découverte de médicaments.”

La recherche a été financée par le Wellcome Trust, le Medical Research Council et la DBT/Wellcome Trust India Alliance.