Une meilleure voie vers les benzocyclobutènes, des éléments constitutifs recherchés pour les médicaments

La nouvelle méthode, décrite dans un article de Science le 12 mai, utilise des molécules de ligand de conception avec des catalyseurs à atome de palladium pour rompre des paires de liaisons CH de type méthylène adjacentes dans des acides carboxyliques relativement bon marché et abondants. La rupture de ces liens permet de créer des BCB avec une facilité sans précédent grâce à un processus appelé [2+2] cycloaddition.

Les chercheurs ont démontré la nouvelle méthode avec des synthèses relativement faciles de plusieurs BCB trouvés dans les médicaments traditionnels et dans des molécules médicamenteuses expérimentales et approuvées.

“Notre nouvelle méthode ne nécessite qu’une chaîne aliphatique saturée et des halogénures d’aryle comme partenaires de couplage pour une cycloaddition formelle produisant un cycle à quatre chaînons”, déclare l’auteur principal de l’étude, Jin-Quan Yu, PhD, titulaire de la chaire Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry et Frank and Professeur Bertha Hupp au Département de chimie de Scripps Research. “En revanche, la méthode traditionnelle de fabrication des BCB nécessite plus d’étapes et donne un mélange de produits difficiles à séparer.”

Les BCB ont une structure centrale unique constituée d’un cycle relativement rigide, tendu et réactif de quatre atomes de carbone fusionnés à un cycle benzénique. Ils sont présents dans certains composés médicinaux naturels et dans l’ivabradine, un médicament contre l’insuffisance cardiaque. En général, leur propension à l’activité biologique en fait des blocs de construction potentiellement très utiles pour les médicaments. Ce sont également des ingrédients clés dans les polymères photosensibles, les diélectriques polymères et d’autres matériaux avancés.

La synthèse des BCB a toutefois été difficile. Les limitations des diverses méthodes qui ont été publiées comprennent une incapacité à contrôler l’ordre dans lequel les réactions individuelles se produisent, de sorte que les produits de réaction incluent non seulement le produit souhaité mais également les produits indésirables. La nouvelle méthode de Yu permet pour la première fois ce contrôle – une propriété appelée régiosélectivité.

L’année dernière, le laboratoire Yu a développé une méthode pour la fonctionnalisation β- et γ-méthylène CH catalysée par le palladium d’acides aliphatiques libres, afin de fabriquer des γ- et δ-lactones structurellement diverses – également très appréciées en tant que blocs de construction pharmaceutiques potentiels. Inspirés par cette méthode et l’utilisant comme point de départ, ils ont poursuivi une approche similaire pour surmonter le défi de la synthèse régiosélective de BCB.

Pour la nouvelle méthode, ils ont utilisé des ligands bidentés amide-pyridone portant des catalyseurs au palladium pour activer les liaisons CH de deux unités méthylène adjacentes dans un acide carboxylique.

“En présence d’un dihalohétéroarène, deux liaisons CH et deux liaisons aryl-halogène sont cousues ensemble presque miraculeusement pour former un échafaudage BCB bicyclique”, explique Yu. “La régiosélectivité est obtenue grâce à la différenciation entre les sites d’iodure et de bromure d’aryle.”

Les chimistes ont montré que la méthode peut être utilisée avec une large gamme d’acides aliphatiques cycliques et acycliques pour générer divers BCB et hétéro-BCB – un rêve devenu réalité pour de nombreux chimistes pharmaceutiques.

“La capacité d’utiliser directement des acides acycliques et cycliques abondants et structurellement variés comme substrats, sans pré-fonctionnalisation, élargit considérablement l’accès des chimistes à divers échafaudages BCB – y compris les BCB hétérocycliques qui peuvent être très utiles dans les molécules de médicaments”, a déclaré Yu. .