Un nouveau composé chimique démontre un potentiel dans la régénération nerveuse

L’étude, publiée dans Nature, ont identifié un composé chimique, nommé « 1938 », qui active la voie de signalisation PI3K et est impliqué dans la croissance cellulaire. Les résultats de ces premières recherches ont montré que le composé augmentait la croissance des neurones dans les cellules nerveuses et, dans des modèles animaux, réduisait les dommages au tissu cardiaque après un traumatisme majeur et régénérait la fonction motrice perdue dans un modèle de lésion nerveuse.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour traduire ces découvertes en clinique, 1938 est l’un des rares composés en développement qui peuvent favoriser la régénération nerveuse, pour lesquels il n’existe actuellement aucun médicament approuvé.

La phosphoinositide 3-kinase (PI3K) est un type d’enzyme qui aide à contrôler la croissance cellulaire. Il est actif dans diverses situations, comme l’initiation de la cicatrisation, mais ses fonctions peuvent aussi être détournées par les cellules cancéreuses pour leur permettre de proliférer. En conséquence, des médicaments anticancéreux ont été développés qui inhibent PI3K pour limiter la croissance tumorale. Mais le potentiel clinique de l’activation de la voie PI3K reste sous-exploré.

Le Dr Roger Williams, auteur principal de l’étude du Laboratoire de biologie moléculaire du MRC, a déclaré : “Les kinases sont des” machines moléculaires “qui sont essentielles pour contrôler les activités de nos cellules, et elles sont des cibles pour un large éventail de médicaments. Notre L’objectif était de trouver des activateurs de l’une de ces machines moléculaires, dans le but d’améliorer le fonctionnement de la machine. Nous avons découvert que nous pouvions activer directement une kinase avec une petite molécule pour obtenir des avantages thérapeutiques en protégeant le cœur des blessures et en stimulant la régénération neuronale chez l’animal. études.”

Dans cette étude, des chercheurs de l’UCL et du MRC LMB ont travaillé avec des chercheurs d’AstraZeneca pour cribler des milliers de molécules de sa bibliothèque de composés chimiques afin d’en créer une qui pourrait activer la voie de signalisation PI3K. Ils ont découvert que le composé nommé 1938 était capable d’activer PI3K de manière fiable et son effet biologique a été évalué par des expériences sur les tissus cardiaques et les cellules nerveuses.

Des chercheurs de l’Institut cardiovasculaire Hatter de l’UCL ont découvert que l’administration de 1938 au cours des 15 premières minutes de restauration du flux sanguin après une crise cardiaque offrait une protection substantielle des tissus dans un modèle préclinique. Habituellement, des zones de tissus morts se forment lorsque le flux sanguin est rétabli, ce qui peut entraîner des problèmes cardiaques plus tard dans la vie.

Lorsque 1938 a été ajouté aux cellules nerveuses cultivées en laboratoire, la croissance des neurones a été considérablement augmentée. Un modèle de rat avec une lésion du nerf sciatique a également été testé, avec la délivrance de 1938 au nerf blessé entraînant une récupération accrue dans le muscle de la patte arrière, indiquant une régénération nerveuse.

Le professeur James Phillips (UCL School of Pharmacy), auteur principal de l’étude, a déclaré: “Il n’existe actuellement aucun médicament approuvé pour régénérer les nerfs, qui peuvent être endommagés à la suite d’une blessure ou d’une maladie, il existe donc un énorme besoin non satisfait. Notre les résultats montrent qu’il existe un potentiel pour les médicaments qui activent PI3K pour accélérer la régénération nerveuse et, surtout, les méthodes d’administration localisées pourraient éviter les problèmes d’effets hors cible qui ont vu d’autres composés échouer.

Compte tenu des résultats positifs, le groupe travaille maintenant à développer de nouvelles thérapies pour les lésions nerveuses périphériques, telles que celles subies lors de blessures graves à la main et au bras. Ils étudient également si les activateurs PI3K pourraient être utilisés pour aider à traiter les dommages du système nerveux central, par exemple en raison d’une lésion de la moelle épinière, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une maladie neurodégénérative.

Le professeur Bart Vanhaesebroeck (UCL Cancer Institute), auteur principal de l’étude, a déclaré : “Il s’agit d’un excellent exemple de recherche interdisciplinaire, dans laquelle des personnes ayant une expertise allant de la science fondamentale, au développement de médicaments et aux études cliniques unissent leurs forces autour d’une idée innovante, tout en traversant les frontières entre le monde universitaire et l’industrie. Il est difficile d’obtenir des financements pour la recherche « ciel bleu » de ce type dans un monde de spécialisation croissante, mais j’espère que ce projet pourra fournir un modèle pour de futures recherches ambitieuses. »

Un facteur important dans le succès global de l’étude a été le groupe de découverte de médicaments de l’UCL du Bureau de recherche translationnelle soutenant le programme de découverte de médicaments et la participation au programme « Open Innovation » d’AstraZeneca, qui voit l’entreprise collaborer avec des universitaires qui ont des idées innovantes pour faire progresser la découverte de médicaments. et développement.

Mike Snowden, vice-président principal, Sciences de la découverte chez AstraZeneca, a déclaré : « Notre programme d’innovation ouverte vise à créer un environnement de recherche ouvert qui relie notre expertise et nos technologies aux idées de recherche innovantes et ambitieuses de collaborateurs comme l’UCL et le MRC LMB, dans le but de découvrir une nouvelle biologie et des mécanismes biologiques.”

Cette recherche a été financée par Wellcome, UKRI, MRC, NIHR UCLH Biomedical Research Center, European Union Horizon 2020, British Heart Foundation, Rosetrees Trust et CRUK.