Les mêmes gènes derrière les troubles du muscle cardiaque chez les humains et les Dobermanns

Des chercheurs de l’Université d’Helsinki et du Centre de recherche Folkhälsan, en collaboration avec leurs partenaires internationaux, ont identifié le fond génétique de la cardiomyopathie dilatée, une maladie qui agrandit le muscle cardiaque, chez les chiens et les humains.

Sur la base d’un ensemble de données comprenant plus de 500 Dobermanns, la maladie a été associée à deux loci génomiques proches, où des modifications ont été identifiées dans les gènes affectant le fonctionnement, le métabolisme énergétique et la structure du muscle cardiaque. L’étude a révélé que ces mêmes gènes à risque provoquent des maladies du muscle cardiaque chez les patients humains.

Divers facteurs peuvent provoquer une cardiomyopathie, mais la génétique joue un rôle important. Bien que des dizaines de gènes sous-jacents à la cardiomyopathie chez l’homme aient été identifiés, la nature héréditaire et le bagage génétique de la maladie chez le chien restent flous.

“La situation des Dobermanns est grave en termes de santé et d’élevage. La maladie a été étudiée sous différents angles pendant des décennies sans découverte génétique significative. De meilleurs outils de diagnostic sont nécessaires, en particulier pour les diagnostics précoces. Nos nouvelles recherches pourraient améliorer la situation”, ” déclare le professeur Hannes Lohi, chercheur principal du projet.

L’étude a des implications significatives pour la médecine vétérinaire, fournissant une base pour le développement d’un nouveau test génétique pour le diagnostic précoce et la sélection.

Deux nouveaux gènes de risque identifiés dans une vaste cohorte européenne

Diverses données de recherche collectées au fil des décennies sur plus de 500 Dobermanns de toute l’Europe ont été combinées pour la recherche. Les chiens de la cohorte d’étude ont été classés en cinq groupes différents :

• Chiens atteints uniquement d’une cardiomyopathie dilatée
• Chiens souffrant uniquement d’arythmie
• Chiens atteints de cardiomyopathie dilatée et d’arythmie
• Chiens souffrant d’insuffisance cardiaque congestive
• Chiens en bonne santé âgés d’au moins six ans en tant que sous-cohorte témoin

Grâce à la cartographie génétique, deux locus génétiques adjacents sur le chromosome 5 ont été associés à une cardiomyopathie dilatée. Parmi les nombreux gènes présents dans les loci, deux, à savoir RNF207 et PRKAA2, ont démontré une variation structurelle, ce qui pourrait avoir un effet néfaste sur le fonctionnement des gènes et provoquer une insuffisance cardiaque.

“La cartographie génétique que nous avons réalisée a produit des observations importantes. Jusqu’à présent, il était difficile de savoir si les Dobermanns présentant des symptômes différents souffraient de la même maladie. Les gènes que nous avons identifiés sont uniquement associés à un cœur dilaté et à une fonction cardiaque affectée. L’arythmie semble être une maladie génétiquement distincte. “Notre ensemble de données était insuffisant pour identifier uniquement les gènes provoquant l’arythmie. Nous avons également observé que plusieurs gènes affectent la fonction cardiaque et identifié un modèle de deux gènes qui augmentent le risque de maladie”, explique le professeur Lohi.

Découverte de gènes chez le chien associée à des troubles du muscle cardiaque chez l’homme

L’importance de la découverte du gène chez le chien a été étudiée chez des patients humains diagnostiqués avec une cardiomyopathie dilatée à l’aide de cohortes néerlandaise, anglaise (UK Biobank) et finlandaise (FinnGen). Quinze variantes potentiellement nocives et prédisposantes des mêmes gènes RNF207 et PRKAA2, identifiées chez le chien, ont été découvertes chez l’homme.

“Le bagage génétique identique suggère que, dans une certaine mesure, des problèmes similaires avec le fonctionnement du muscle cardiaque conduisent à une cardiomyopathie dilatée chez les humains et les chiens. Une compréhension plus approfondie des mécanismes pathogénétiques est importante, et les Dobermanns représentent un organisme modèle naturel pour de plus amples recherches. recherche”, déclare Lohi.

Un test génétique pour la reproduction

Les marqueurs ADN associés à la maladie découverts dans l’étude peuvent constituer une étape vers un test génétique, mais il est important de confirmer sa signification clinique avant de proposer de tels tests.

“Nous avons découvert comment les variantes des deux gènes augmentent ensemble le risque de maladie. Cependant, un projet pilote est nécessaire pour combiner les données génétiques et de santé afin de surveiller la fréquence à laquelle les individus appartenant au groupe à risque développent la maladie pour diverses raisons génétiques. Ensuite “, nous pouvons obtenir une estimation plus précise de la manière dont les découvertes génétiques devraient être idéalement interprétées et utilisées. En tout cas, c’est une découverte qui inspire l’espoir car, dans le passé, nous manquions de tels outils”, décrit Lohi.

Les nouvelles découvertes génétiques permettent de nouvelles hypothèses de recherche

Pour un pompage synchronisé et constant du cœur, les cellules du muscle cardiaque doivent interagir les unes avec les autres. Contrairement aux muscles squelettiques, dans la membrane cellulaire du muscle cardiaque se trouvent des disques en forme de doigts qui conduisent l’ondulation nécessaire au pompage.

“Notre étude a révélé que le gène RNF207 est exprimé exactement dans ces disques. Des recherches antérieures ont montré que RNF207 joue un rôle important dans la contraction du muscle cardiaque. L’absence de ces disques a également été associée à une cardiomyopathie. L’autre gène identifié, PKAA2, sert de capteur d’énergie dans le muscle cardiaque et son dysfonctionnement peut réduire l’efficacité cardiaque. Des recherches plus approfondies sont nécessaires pour comprendre le mécanisme pathogène, mais nous sommes en bonne position pour continuer. Il y a quelque temps, la maladie était un mystère total, mais nous avons désormais découvert ses secrets au niveau cellulaire”, conclut le professeur Lohi.

La recherche a été financée, entre autres, par la Fondation finlandaise pour la recherche cardiovasculaire, la Fondation Jane et Aatos Erkko, la Fondation Sigrid Jusélius et de nombreux autres bailleurs de fonds de différents pays.

L’étude fait partie du projet de recherche sur les gènes canins du professeur Hannes Lohi et l’article correspondant a été publié dans la revue Genome Medicine.