Gros plan sur les nanomachines biologiques : des chercheurs examinent en profondeur les processus peroxysomaux

“Nous pouvons imaginer les peroxysomes comme des usines miniatures spécialisées dans différentes tâches”, explique Gatsogiannis. “Tout d’abord, ils sont connus pour “détoxifier” la cellule. Ils agissent comme des unités d’élimination des déchets cellulaires dans nos cellules.” Ces déchets peuvent être par exemple des excès d’acides gras ou des substances toxiques provenant de l’environnement : au moins 50 processus différents de ce type sont suivis par des organites cellulaires mesurant seulement 0,5 micromètre (1 micromètre = 1 millionième de millimètre).

Le rôle joué par les peroxysomes dans le métabolisme des graisses est particulièrement important pour le système. En effet, non seulement ils démantelent les graisses, mais ils les convertissent également en énergie utilisable, elle-même indispensable à de nombreux processus du corps. Sans peroxysomes, des quantités dangereuses de certaines graisses peuvent s’accumuler, ce qui entraînerait de graves problèmes de santé. C’est pourquoi les maladies liées à l’âge sont souvent associées à des dysfonctionnements peroxysomaux, par exemple la perte de l’audition ou de la vue, la maladie d’Alzheimer, le diabète ou le cancer.

Chacun de ces processus nécessite une série d’enzymes spécifiques. Les peroxysomes sont cependant entourés d’une membrane biologique que les protéines ne peuvent pas traverser facilement, ce qui signifie qu’elles doivent être importées. Ce mécanisme d’importation a besoin d’énergie et d’un autre groupe de protéines : le groupe Pex. “Tout comme un camion qui transporte des produits d’un endroit à un autre, le transport des enzymes nécessite un transport de protéines, d’énergie et une logistique bien pensée pour fonctionner efficacement”, telle est la comparaison établie par le doctorant Maximilian Rüttermann, membre de l’équipe. “Et, encore une fois, tout comme un camion, la protéine est réutilisée ou recyclée jusqu’à ce qu’elle finisse par s’effondrer ou se désintégrer.”

Ce mécanisme de recyclage est la seule étape énergivore de l’ensemble du processus d’importation. Le rôle principal est joué par le complexe périxisomal AAA-ATPase Pex1/Pex6 : cette « nanomachine biologique » déballe et déplie les protéines usagées afin qu’elles puissent être recyclées ou éliminées. Les AAA-ATPases sont essentiellement une sorte d’équipe de nettoyage cellulaire qui maintient l’environnement interne de la cellule propre, fonctionnel et prêt à répondre aux exigences de la vie. Il est donc moins surprenant que la plupart des dysfonctionnements de la biogenèse peroxysomale soient associés à des mutations de Pex1 ou Pex6, jusqu’à 60 % de tous les cas étant attribuables à une maladie génétique rare dans laquelle les cellules du patient ne sont pas capables de former des peroxysomes. . C’est un phénomène dont le grand public n’est pas conscient, car les patients atteints décèdent généralement quelques jours ou quelques semaines après leur naissance – et il n’existe pas encore de remède connu.

L’équipe de chercheurs dirigée par Gatsogiannis a montré, pour la première fois et de manière atomique, comment l’AAA-ATPase peroxysomale traite d’autres enzymes afin de maintenir le bon fonctionnement des unités de désintoxication. Pour cela, les chercheurs ont utilisé la méthode de microscopie électronique cryogénique. “Enquêter sur un complexe hautement dynamique tel que l’AAA-ATPase Pex1 Pex 6, c’est comme regarder un moteur de voiture tourner”, explique Rüttermann. “Vous générez des millions d’images sous tous les angles pendant son exécution, puis, sur cette base, vous produisez un modèle tridimensionnel dans tous ses différents états.” Au printemps de cette année, l’équipe a mis en service un microscope électronique cryogénique de pointe. La nouvelle acquisition, d’un coût de 7,5 millions d’euros, permet d’étudier les protéines et les nanomachines biologiques au niveau atomique et ainsi de décrypter les secrets du fonctionnement des cellules.

Les structures à haute résolution montrent comment les protéines Pex1 et Pex6 travaillent ensemble de manière synchronique. Ils extraient de la membrane un substrat semblable aux récepteurs d’importation utilisés pour permettre leur recyclage — un mécanisme unique, comparable à une rangée de bras qui, pas à pas, tirent deux à deux une grosse corde et, dans le même temps, processus, dénouez ses nœuds. “Les structures atomiques et la compréhension du mécanisme de cette nanomachine complexe nous permettent désormais de comprendre des étapes importantes de la physiologie des peroxysomes dans la santé et la maladie”, conclut Gatsogiannis. “Il est désormais possible de relier toutes les mutations connues à leur fonction, afin de comprendre leurs conséquences chimiques et, par conséquent, de comprendre les causes des troubles métaboliques.”