Quand les cellules explosent : une étude révèle que le gène responsable de l’inflammation est porté par des millions de personnes

L’étude pourrait expliquer pourquoi certaines personnes ont un risque accru de développer des maladies telles qu’une maladie inflammatoire de l’intestin ou de souffrir de réactions plus graves à des infections par des bactéries comme la salmonelle.

En un coup d’œil

• MLKL est un gène essentiel au déclenchement de la mort cellulaire nécroptotique – un processus naturel qui protège notre corps des infections. Chez certaines personnes, ce processus peut mal tourner et provoquer de graves lésions tissulaires.

• Une étude révèle qu’une variation génétique, connue pour améliorer la capacité du MLKL à tuer les cellules, est portée par jusqu’à 3 % de la population mondiale.

• Les résultats pourraient conduire à de meilleurs traitements personnalisés contre l’inflammation et d’autres maladies à l’avenir.

Pouvoir immunitaire de mort cellulaire « explosive »

Chaque minute, des millions de cellules de notre corps meurent volontairement. La mort cellulaire est un processus essentiel qui protège notre corps des maladies en éliminant les cellules indésirables, endommagées ou dangereuses et en empêchant la propagation de virus, de bactéries et même de cancers.

Le Dr Sarah Garnish de WEHI est le premier auteur de l’article et a déclaré que même s’il existe différents types de mort cellulaire, la nécroptose se distingue par sa férocité – les cellules explosent essentiellement, ce qui déclenche une alarme pour que les autres cellules du corps réagissent.

“C’est une bonne chose dans le cas d’une infection virale, où la nécroptose tue non seulement les cellules infectées, mais demande au système immunitaire de réagir, de nettoyer les choses et de déclencher une réponse immunitaire plus spécifique et plus durable”, a déclaré le Dr Garnish.

“Mais lorsque la nécroptose est incontrôlée ou excessive, la réponse inflammatoire peut en réalité déclencher une maladie.”

Freins génétiques

Le gardien de la nécroptose est le gène MLKL. Lorsque le corps a besoin de déclencher une réponse de mort cellulaire avec beaucoup de puissance de feu, les freins cellulaires qui maintiennent normalement MLKL sous contrôle sont relâchés. Cependant, certains d’entre nous fabriquent une forme de MLKL avec des freins fragiles.

Le Dr Garnish et ses co-auteurs ont pu pour la première fois quantifier cela au niveau de la population.

“Pour la plupart d’entre nous, le MLKL s’arrêtera lorsque le corps lui demandera de s’arrêter, mais 2 à 3 % des personnes souffrent d’une forme de MLKL qui répond moins aux signaux d’arrêt”, a déclaré le Dr Garnish.

“Bien que 2 à 3 % ne semblent pas beaucoup, si l’on considère la population mondiale, cela représente plusieurs millions de personnes porteuses d’une copie de cette variante génétique.”

La chef du projet, le Dr Joanne Hildebrand, a déclaré que la recherche suggère qu’un changement génétique commun comme celui-ci peut se combiner avec le mode de vie d’une personne, ses antécédents d’infection et une constitution génétique plus large pour augmenter le risque de maladies inflammatoires et de réactions graves aux infections.

C’est ce qu’on appelle le risque polygénique – l’influence combinée de plusieurs gènes sur le développement d’un certain trait ou d’une certaine condition.

“En prenant le diabète de type 2 comme exemple, il est rare qu’un seul changement génétique détermine si une personne développera cette maladie”, a déclaré le Dr Hildebrand.

“Au lieu de cela, de nombreux gènes différents jouent un rôle, tout comme des facteurs environnementaux, comme l’alimentation et le tabagisme.”

Le Dr Hildebrand a déclaré que ce n’était pas aussi simple que de relier directement cette différence dans le gène MLKL au risque qu’une personne développe une maladie spécifique.

“Nous n’avons pas encore associé cette variante du gène MLKL à une maladie particulière, mais nous voyons un réel potentiel pour qu’elle se combine avec d’autres variantes du gène et d’autres signaux environnementaux, pour influencer l’intensité de notre réponse inflammatoire.”

Vers une médecine personnalisée

Notre compréhension du MLKL a parcouru un long chemin depuis qu’il est apparu par hasard dans un laboratoire WEHI il y a plus de 20 ans. Les recherches d’aujourd’hui ouvrent la porte à de futurs tests et dépistages visant à déterminer les risques de maladie.

Le séquençage du génome devient moins cher et plus facilement accessible. À mesure que davantage de données génomiques deviennent accessibles aux chercheurs, la probabilité qu’ils puissent lier des variantes génétiques courantes, comme celle décrite pour MLKL, à la maladie augmente.

À l’avenir, les chercheurs espèrent identifier les changements génétiques qui pourraient signifier qu’une personne est plus susceptible d’avoir un cas grave de COVID-19, ou moins susceptible de rebondir après une chimiothérapie.

“Chaque élément d’information comme celui-ci nous aide à faire de la médecine personnalisée une réalité”, a déclaré le Dr Garnish.

L’équipe WEHI étudie également si une nécroptose incontrôlée pourrait être bénéfique dans certaines circonstances. Par exemple, les personnes porteuses de la variante du gène MLKL pourraient-elles avoir une réponse cellulaire défensive plus forte face à certains virus ?

“Des changements génétiques comme celui-ci ne s’accumulent généralement pas dans la population au fil du temps, sauf s’il y a une raison à cela – ils sont généralement transmis parce qu’ils font quelque chose de bien”, a déclaré le Dr Garnish.

“Nous étudions les inconvénients de ce changement génétique, mais nous recherchons également les avantages.”

La recherche a été soutenue par le Conseil national de la santé et de la recherche médicale, le gouvernement de l’État de Victoria, la bourse d’études du programme de formation à la recherche du gouvernement australien et la bourse Wendy Dowsett.

Auteurs WEHI : Sarah Garnish, Katherine Martin, Maria Kauppi, Victoria Jackson, Shene Chiou, Yanxiang Meng, Daniel Frank, Emma Tovey, Komal Patel, Annette Jacobsen, Georgia Atkin-Smith, Ladina Di Rago, Marcel Doerflinger, Christopher Horne, Cathrine Hall , Samuel Young, Ian Wicks, Ashley Ng, Charlotte Slade, Andre Samson, John Silke, James Murphy et Joanne Hildebrand.