Une modification de CRISPR-Cas9 pour traiter épigénétiquement le diabète, l’insuffisance rénale et la dystrophie musculaire

Une recherche rapporte la modification de la technologie CRISPR-Cas9 pour traiter des maladies comme le diabète, la dystrophie musculaire et l’insuffisance avec une approche épigénétique. Cela signifie qu’on peut influencer l’activité des gènes sans modifier la séquence de l’ADN.


Une variante de CRISPR-Cas9 pour traiter épigénétiquement des maladies. L'activation du système améliore la masse musculaire squelettique (en haut) et l'augmentation de la taille des fibres (en bas) dans une souris (droite) avec un groupe de contrôle (gauche) - Crédit : Salk Institute
Une variante de CRISPR-Cas9 pour traiter épigénétiquement des maladies. L'activation du système améliore la masse musculaire squelettique (en haut) et l'augmentation de la taille des fibres (en bas) dans une souris (droite) avec un groupe de contrôle (gauche) - Crédit : Salk Institute

Les scientifiques de Salk ont créé une nouvelle version de CRISPR-Cas9 qui leur permet d’activer des gènes sans créer de cassures dans l’ADN en contournant potentiellement un obstacle majeur à l’utilisation de technologies comme CRISPR pour traiter les maladies humaines.

Contourner les obstacles initiaux de CRISPR-

La plupart des systèmes CRISPR-Cas9 fonctionnent en créant des cassures double brin (DSB) dans les régions du génome ciblées pour la modification ou la suppression, mais de nombreux chercheurs s’opposent à la création de telles ruptures dans l’ADN chez les humains. Comme preuve de concept, le groupe Salk a utilisé sa nouvelle approche pour traiter plusieurs maladies telles que le diabète, l’ et la dystrophie musculaire chez les souris.

Même si de nombreuses études ont démontré qu’on peut utiliser CRISPR-Cas9 comme un outil puissant pour la thérapie génique, il existe des inquiétudes croissantes concernant les mutations indésirables générées par les cassures double brin de cette technologie selon Juan Carlos Izpisua Belmonte, professeur à Salk et auteur principal du nouveau document, publié dans Cell. Nous avons réussi à contourner cette préoccupation.

La crainte des mutations hors cibles

Dans le système initial de CRISPR-Cas9, l’enzyme Cas9 est couplée à des ARN guides qui la ciblent au bon endroit dans le génome pour créer des DSB. Récemment, certains chercheurs ont commencé à utiliser une forme morte de Cas9 (dCas9), qui peut toujours cibler des endroits spécifiques dans le génome, mais ne coupe plus l’ADN. Au lieu de cela, dCas9 a été couplé avec des domaines d’activation transcriptionnelle qui sont des commutateurs moléculaires qui activent des gènes ciblés. Mais la protéine résultante, la dCas9 attachée aux commutateurs d’activateur, est trop grande pour tenir dans le véhicule qu’on utilise habituellement pour fournir ces genres de thérapies aux cellules dans les organismes vivants, à savoir les virus adéno-associés (AAVs). L’absence d’un système de distribution efficace augmente la difficulté de l’utilisation de cet outil dans des applications cliniques.

Combiner Cas9 et dCas9

L’équipe d’Izpisua Belmonte a combiné Cas9 et dCas9 avec une gamme de commutateurs d’activateurs différents pour découvrir une combinaison qui fonctionnait même lorsque les protéines n’étaient pas fusionnées les unes aux autres. En d’autres termes, Cas9 ou dCas9 a été emballé dans un AAV et les commutateurs et les ARN guide ont été empaqueté dans un autre commutateur. Ils ont également optimisé les ARN guides pour s’assurer que toutes les parties finissaient à la place désirée dans le génome et que le gène ciblé était fortement activé.

Une variante de CRISPR-Cas9 pour traiter épigénétiquement des maladies. L'activation du système améliore la masse musculaire squelettique (en haut) et l'augmentation de la taille des fibres (en bas) dans une souris (droite) avec un groupe de contrôle (gauche) - Crédit : Salk Institute

Une variante de pour traiter épigénétiquement des maladies. L’activation du système améliore la masse musculaire squelettique (en haut) et l’augmentation de la taille des fibres (en bas) dans une souris (droite) avec un groupe de contrôle (gauche) – Crédit : Salk Institute

Les composants travaillent tous ensemble dans l’organisme pour influencer les gènes endogènes selon Hsin-Kai (Ken) Liao, chercheur au laboratoire Izpisua Belmonte et co-auteur de l’article. De cette manière, la technologie fonctionne épigénétiquement ce qui signifie qu’elle influence l’activité des gènes sans modifier la séquence d’ADN.

Des tests sur le diabète, l’insuffisance rénale et la

Pour tester la méthode, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris de lésions rénales aiguës, de et d’une forme de dystrophie musculaire. Dans chaque cas, ils ont conçu leur système CRISPR-Cas9 pour stimuler l’expression d’un gène endogène qui pourrait potentiellement inverser les symptômes de la maladie. Dans le cas de la maladie rénale, ils ont activé 2 gènes connus pour être impliqués dans la fonction rénale et ils ont observé non seulement des niveaux accrus de protéines associées à ces gènes, mais une amélioration de la fonction rénale suite à une lésion aiguë.

Pour le diabète de type 1, ils visaient à stimuler l’activité des gènes pouvant générer des cellules productrices d’insuline. Et le traitement a encore fonctionné en abaissant les niveaux de glucose sanguin dans un modèle de diabète de la souris. Pour ce qui est de la dystrophie musculaire, les chercheurs ont exprimé des gènes dont on savait auparavant qu’ils inversaient les symptômes de la maladie, notamment un gène particulièrement volumineux qu’on ne peut pas administrer facilement par des thérapies géniques traditionnelles à médiation virale.

Nous étions très excités quand nous avons vu les résultats chez la souris selon Fumiyuki Hatanaka, co-premier auteur de l’article. Nous pouvons induire l’activation des gènes et voir des changements physiologiques en même temps.

L’équipe d’Izpisua Belmonte travaille désormais à améliorer la spécificité de son système et à l’appliquer à plus de types de cellules et d’organes pour traiter un plus large éventail de maladies humaines, rajeunir des organes spécifiques et inverser le processus de vieillissement et les conditions liées à l’âge comme la perte d’audition et la dégénérescence maculaire.

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Jacqueline Charpentier

Ayant fait une formation en chimie, il est normal que je me sois retrouvée dans une entreprise d'emballage. Désormais, je publie sur des médias, des blogs et des magazines pour vulgariser l'actualité scientifique et celle de la santé.

1 réponse

  1. Walter Fleuristil dit :

    Bonjour, le titre de cet article a retenu mon attention. Ce n’est pas très pertinent pour ce que je recherche mais, j’en profite pour vous poser une question. Si vous aviez expérimenter un tyraitement, au risque de votre vie, bien sure, pendant 15 ans, que ce traitement apporte une réponse significative sur une maladie comme le diabètes et ces complications, que feriez-vous? surtout que vous finissez par avoir la certitude que votre traitement est sécuritaire, que le but rechercher est pleinnment atteint et que ce traitement pourrait sauver des millions de vie et de pieds à couper, des yeux, des riens et autres.. lea certitude s’explique par de nombreuses publications scientiques ect. Que feriez-vous?

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