La découverte d’un mécanisme d’ARN protecteur éclaire la poursuite du développement de médicaments antiviraux


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  • Dans la bataille à long terme entre un herpèsvirus et son hôte humain, une virologue de l’Université du Massachusetts et son équipe d’étudiants ont identifié un ARN humain capable de résister à la prise de contrôle virale – et le mécanisme par lequel cela se produit.

    Cette découverte, décrite dans un article publié le 15 février dans Actes de l’Académie nationale des sciencesreprésente une étape importante dans l’effort de développement de médicaments antiviraux pour lutter contre les infections.

    « Cet article vise à essayer de comprendre le mécanisme qui fait que ces ARN échappent à la dégradation », explique l’auteur principal Mandy Muller, professeur adjoint de microbiologie. « La prochaine étape consiste à déterminer si nous pouvons manipuler cela à notre avantage. »

    Dans le Muller Lab, des étudiants chercheurs travaillent avec Muller pour étudier comment le virus de l’herpès associé au sarcome de Kaposi (KSHV) se cache pendant des années à l’intérieur du corps humain avant de chercher à contrôler l’expression des gènes humains pour compléter l’infection virale. À ce stade, les personnes dont le système immunitaire est affaibli peuvent développer des lésions cancéreuses du sarcome de Kaposi dans la bouche, la peau ou d’autres organes.

    Les chercheurs utilisent le séquençage à l’échelle du génome, le séquençage post-transcriptionnel et la biologie moléculaire pour examiner comment la cellule humaine ou le virus sait comment empêcher la dégradation.

    « Les virus sont très intelligents, c’est ce que j’aime dire », déclare Muller. « Ils ont beaucoup de stratégies pour rester, et ils ne font pas beaucoup de dégâts pendant très longtemps, car c’est une façon de se cacher du système immunitaire.

    « Mais ensuite, à un moment donné – de nombreuses années plus tard – ils se réactivent. La façon dont ils le font est de déclencher un événement de dégradation massive de l’ARN où le virus éliminera l’ARNm de la cellule. Cela signifie que le système humain peut n’expriment plus les protéines dont il a besoin pour s’exprimer, et cela signifie aussi que beaucoup de ressources sont soudainement disponibles pour le virus. »

    Comment et pourquoi certains ARN sont capables d’échapper à la dégradation virale sont des questions sur lesquelles l’équipe de Muller – comprenant l’auteur principal et étudiant diplômé Daniel Macveigh-Fierro et les co-auteurs et étudiants de premier cycle Angelina Cicerchia, Ashley Cadorette et Vasudha Sharma – a enquêté.

    « Nous montrons que les ARN qui s’échappent portent une étiquette chimique – une modification post-transcriptionnelle – qui les rend différents des autres », explique Muller. « En ayant cette étiquette, M6A, ils peuvent recruter des protéines qui les protègent de la dégradation. »

    Muller étudie le KSHV depuis qu’elle est étudiante dans sa France natale, et sa mission se poursuit.

    « Nous savons que vous avez besoin de cette protéine pour protéger l’ARN de la dégradation, mais nous ne savons toujours pas comment cela arrête physiquement la dégradation, c’est donc ce que nous allons examiner maintenant », dit-elle.

    En fin de compte, la compréhension des mécanismes et des voies impliqués dans l’infection par le KSHV pourrait conduire au développement de thérapies à base d’ARN pour traiter les maladies virales.

    « En identifiant les déterminants de ce qui rend un ARNm résistant ou sensible à la désintégration virale, nous pourrions utiliser ces découvertes à notre avantage pour mieux concevoir des médicaments antiviraux et remodeler le résultat de l’infection », a déclaré Muller.

    La recherche a été soutenue par une bourse de recherche Maximizing Investigators’ Research Award (MIRA) de 1,9 million de dollars attribuée à Muller en 2020 par l’Institut national des sciences médicales générales des NIH.

    Source de l’histoire :

    Matériaux fourni par Université du Massachusetts à Amherst. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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