Des chercheurs révèlent un ancien mécanisme de réparation des plaies

Et pourtant la peau n’est pas invincible. Il subit quotidiennement les frondes et les flèches d’une fortune scandaleuse, et il essaie de nous protéger en détectant et en réagissant à ces dommages. Une méthode principale est la détection d’un agent pathogène, qui déclenche l’action du système immunitaire. Mais de nouvelles recherches du laboratoire d’Elaine Fuchs de Rockefeller, publiées dans Cellulerévèle un mécanisme de protection alternatif qui répond aux signaux de blessure dans les tissus blessés – y compris les faibles niveaux d’oxygène dus à la perturbation des vaisseaux sanguins et à la formation de croûtes – et il n’a pas besoin d’une infection pour se mettre en marche.

L’étude est la première à identifier une voie de réponse aux dommages qui est distincte mais parallèle à la voie classique déclenchée par les agents pathogènes.

À la tête de la réponse se trouve l’interleukine-24 (IL24), dont le gène est induit dans les cellules souches épithéliales cutanées au bord de la plaie. Une fois libérée, cette protéine sécrétée commence à rassembler une variété de cellules différentes pour commencer le processus complexe de guérison.

“L’IL24 est principalement fabriquée par les cellules souches épidermiques du bord de la plaie, mais de nombreuses cellules de la peau – les cellules épithéliales, les fibroblastes et les cellules endothéliales – expriment le récepteur de l’IL24 et répondent au signal. L’IL24 devient un orchestrateur qui coordonne la réparation des tissus », explique Fuchs, directeur du laboratoire Robin Chemers Neustein de biologie et de développement des cellules de mammifères.

Indices de la signalisation induite par les agents pathogènes

Les scientifiques ont compris depuis longtemps comment les réponses de l’hôte protègent notre corps des menaces induites par les agents pathogènes : les cellules somatiques reconnaissent les bactéries ou les virus envahisseurs comme des entités étrangères et induisent un certain nombre de mécanismes de défense à l’aide de protéines de signalisation telles que les interférons de type 1.

Mais comment le corps réagit-il à une blessure qui peut ou non impliquer un envahisseur étranger ? Si nous nous coupons un doigt en coupant un concombre, par exemple, nous le savons instantanément – il y a du sang et de la douleur. Et pourtant, la façon dont la détection d’une blessure conduit à la guérison est mal comprise sur une base moléculaire.

Alors que les interférons de type 1 s’appuient sur les facteurs de signalisation STAT1 et STAT2 pour réguler la défense contre les agents pathogènes, des recherches antérieures du laboratoire Fuchs avaient montré qu’un facteur de transcription similaire connu sous le nom de STAT3 fait son apparition lors de la réparation des plaies. Siqi Liu, co-premier auteur des deux études, a voulu retracer la voie de STAT3 jusqu’à son origine.

L’IL24 s’est imposée comme une cytokine majeure en amont qui induit l’activation de STAT3 dans les plaies.

Action indépendante des microbes

En collaboration avec le laboratoire de Daniel Mucida à Rockefeller, les chercheurs ont travaillé avec des souris dans des conditions sans germes et ont découvert que la cascade de signalisation IL24 induite par la plaie est indépendante des germes.

Mais quels signaux de blessure ont induit la cascade ? Les plaies s’étendent souvent dans le derme cutané, où se trouvent les capillaires et les vaisseaux sanguins.

“Nous avons appris que les cellules souches épidermiques détectent l’environnement hypoxique de la plaie”, explique Yun Ha Hur, chercheur au laboratoire et co-premier auteur de l’article.

Lorsque les vaisseaux sanguins sont sectionnés et qu’une croûte se forme, les cellules souches épidermiques au bord de la plaie sont privées d’oxygène. Cet état d’hypoxie est une sonnette d’alarme pour la santé cellulaire et induit une boucle de rétroaction positive impliquant les facteurs de transcription HIF1a et STAT3 pour amplifier la production d’IL24 au bord de la plaie. Le résultat a été un effort coordonné par une variété de types de cellules exprimant le récepteur IL24 pour réparer la plaie en remplaçant les cellules épithéliales endommagées, en cicatrisant les capillaires brisés et en générant des fibroblastes pour de nouvelles cellules cutanées.

En collaboration avec le groupe de Craig Thompson au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, les chercheurs ont montré qu’ils pouvaient réguler Il24 l’expression des gènes en modifiant les niveaux d’oxygène.

Une fois que les chercheurs ont identifié l’origine de la voie de réparation des tissus dans les cellules souches épidermiques, ils ont étudié le processus de réparation des plaies chez des souris qui avaient été génétiquement modifiées pour ne pas avoir la fonctionnalité IL24. Sans cette protéine clé, le processus de guérison était lent et retardé, prenant des jours de plus que chez les souris normales pour restaurer complètement la peau.

Ils spéculent que l’IL24 pourrait être impliquée dans la réponse aux blessures dans d’autres organes du corps comportant des couches épithéliales, qui agissent comme une gaine protectrice. Dans des études récentes, une activité élevée de l’IL24 a ​​été repérée dans le tissu pulmonaire épithélial de patients atteints de COVID-19 sévère et dans le tissu colique de patients atteints de colite ulcéreuse, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin.

“L’IL24 pourrait fonctionner comme un signal pour signaler le besoin de réparation des blessures dans de nombreux organes”, a déclaré Hur.

Liés par la fonction et l’évolution

“Nos découvertes fournissent des informations sur une importante voie de signalisation de détection et de réparation des dommages tissulaires qui est indépendante des infections”, explique Fuchs.

Une analyse avec le biologiste évolutionniste Qian Cong du UT Southwestern Medical Center a révélé que l’IL24 et ses récepteurs partagent une séquence et une homologie de structure étroites avec la famille des interférons. Bien qu’ils ne fonctionnent pas toujours en coordination à chaque instant, l’IL24 et les interférons sont liés au cours de l’évolution et se lient à des récepteurs situés les uns à côté des autres à la surface des cellules. Les chercheurs soupçonnent que ces molécules de signalisation dérivent d’une voie moléculaire commune datant de très loin dans notre passé.

“Nous pensons qu’il y a des centaines de millions d’années, cet ancêtre aurait pu diverger en deux voies – l’une étant la défense contre les agents pathogènes et l’autre étant la lésion tissulaire”, a déclaré Liu.

Peut-être que la scission s’est produite pour faire face à une explosion d’agents pathogènes et de blessures qui ont causé une mer de problèmes pour la vie sur Terre.