Les structures virales mortelles ouvrent de nouvelles voies pour la conception de vaccins

Chaque année, des centaines de milliers de personnes en Afrique de l’Ouest sont infectées par le virus de Lassa, qui peut provoquer la fièvre de Lassa et entraîner une maladie grave, des effets secondaires à long terme ou la mort. Il n’existe actuellement aucun traitement ou vaccin largement approuvé pour la maladie. Maintenant, les scientifiques de Scripps Research ont déterminé la structure du complexe protéique critique qui permet au virus Lassa d’infecter les cellules humaines. La recherche, publiée en ligne dans Rapports de celluleont également identifié de nouveaux anticorps qui se lient à ces protéines et neutralisent le virus, ouvrant la voie à des vaccins et des traitements plus efficaces contre le virus Lassa.

“Ce travail est un grand pas en avant dans notre capacité à isoler de nouveaux anticorps sur les sites de vulnérabilité pertinents du virus, et il fournit une base pour mener une conception rationnelle de vaccins afin de protéger largement les personnes contre de nombreuses lignées du virus Lassa”, déclare l’auteur principal. Andrew Ward, PhD, professeur de biologie structurelle et computationnelle intégrative à Scripps Research. “Ces nouveaux réactifs décrits dans l’article sont déjà utilisés à bon escient et donnent de nouveaux résultats passionnants.”

Comme de nombreux virus, le virus Lassa existe dans une variété de lignées, chacune avec de légères variations dans ses gènes. Cette diversité a rendu difficile la recherche d’anticorps qui reconnaissent toutes les versions du virus Lassa. Les scientifiques ont également eu du mal à isoler les glycoprotéines de Lassa – les protéines en forme de pointes qui entourent le virus et sont la cible de la plupart des anticorps. Dans le virus infectieux, ces glycoprotéines existent en complexes de trois, appelés trimères. Pendant des décennies, cependant, les scientifiques n’ont pu isoler les glycoprotéines en laboratoire que sous forme de protéines uniques et non dans leurs complexes trimères.

En 2022, Ward et ses collègues ont découvert comment utiliser des nanoparticules pour maintenir les glycoprotéines ensemble en trimères. Dans le nouveau travail, ils ont utilisé cette technique pour isoler et caractériser structurellement les trimères des glycoprotéines de quatre lignées différentes du virus Lassa. Étonnamment, les structures glycoprotéiques des lignées distinctes étaient extrêmement similaires.

“Nous espérions voir des différences plus évidentes qui expliqueraient pourquoi les anticorps ne reconnaissaient pas toutes les lignées”, explique Hailee Perrett, étudiante diplômée de Scripps Research et première auteure des travaux. “Au lieu de cela, nous avons trouvé un très haut niveau de conservation à travers les composants peptidiques et sucrés de la protéine.”

En utilisant les mêmes glycoprotéines stables, Ward, Perrett et leurs collègues ont ensuite utilisé des échantillons de sang de patients qui s’étaient remis du virus de Lassa pour isoler des anticorps contre les trimères de glycoprotéines. Ils ont trouvé de nouveaux anticorps et caractérisé des anticorps découverts précédemment qui reconnaissent différentes lignées de la glycoprotéine du virus Lassa, ce qui peut être utile pour développer un traitement ou un vaccin préventif contre le virus.

L’équipe prévoit déjà de futures expériences pour identifier plus d’anticorps contre les glycoprotéines du virus Lassa, ainsi qu’une analyse plus approfondie des structures protéiques pour identifier les endroits sur les glycoprotéines qui sont idéaux pour le ciblage avec des médicaments.

“Nos objectifs étaient non seulement d’essayer de définir certains des détails structurels de ces différents virus Lassa, mais de fournir des protocoles et des ressources de base pour le domaine”, explique Perrett. “Nous espérons que nos approches et nos premières découvertes aideront à faire avancer la science dans ce domaine.”

Ce travail a été soutenu par une bourse David C. Fairchild Endowed, la Achievement Rewards for College Scientists Foundation, les National Institutes of Health (1F31Al172358, R01 AI165692, R01 AI171438), l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, l’amfAR Mathilde Krim Fellowship in Biomedical Research (#110182-69-RKVA), une bourse Vici de l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, la Fondation Dormeur à Vaduz, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (197785619/SFB1021), l’International AIDS Vaccine Initiative (INV008352/OPP1153692) et le Bill and Fondation Melinda Gates (OPP1170236).