Une “tempête parfaite” de mutations génétiques est à l’origine de rares malformations cérébrales sporadiques qui provoquent des accidents vasculaires cérébraux et des convulsions
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Un type rare de malformation des vaisseaux sanguins cérébraux connu sous le nom d’angiome caverneux affecte plus d’un million d’Américains et comporte un risque à vie d’accident vasculaire cérébral et de convulsions. Seulement environ un tiers des cas peuvent être liés à des mutations génétiques familiales héréditaires. La majorité des angiomes caverneux sont sporadiques et – jusqu’à présent – leur cause était inconnue.
Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de médecine de Chicago, de l’Université Duke et de l’Université de Pennsylvanie a identifié un ensemble de mutations génétiques sporadiques qui rendent plus probable qu’une personne développe ces lésions, ainsi que des mutations supplémentaires dans la même zone qui alimentent le croissance de la lésion. Comprendre les causes sous-jacentes de ces malformations cérébrales sera la clé pour identifier les patients à risque pour leur développement et trouver des traitements efficaces contre la maladie. La recherche a été publiée le 14 mars dans Nature Recherche cardiovasculaire.
“Nous savons depuis plus de deux décennies qu’il existe une forme familiale d’angiomes caverneux héritée de gènes transmis de génération en génération”, a déclaré Issam Awad, MD, professeur John Harper Seeley de chirurgie neurologique et directeur de Neurovascular Chirurgie à UChicago Medicine. “Mais chez la majorité des personnes atteintes de ce type de saignement cérébral, la lésion n’est pas héréditaire. Et jusqu’à présent, nous n’avons jamais su pourquoi certaines personnes se retrouvent au hasard avec cette lésion.”
La nouvelle recherche a identifié une combinaison unique de mutations qui se produit au cours du développement du cerveau et qui se traduit par un angiome caverneux. Premièrement, une mutation du gène PIK3CA conduit à un schéma anormal de vaisseaux dans le cerveau, connu sous le nom d’anomalie veineuse du développement, ou DVA. Le DVA seul est généralement inoffensif. Mais lorsqu’une deuxième mutation dans l’un de plusieurs gènes, comme MAP3K3, KRIT1, CCM2, ou PDCD10se produit dans la zone de la veine anormale, un angiome caverneux se développe.
“Nous avions précédemment observé que souvent ces lésions se développent à proximité d’une veine anormale préexistante”, a déclaré Awad. “Mais ces DVA sont en fait très courants – environ 6% à 10% des gens en ont un, et la grande majorité d’entre eux n’ont jamais de problèmes. Rarement, ces veines développent un angiome caverneux et nous n’avons jamais su pourquoi. Dans ce étude, nous avons finalement pu utiliser l’analyse des mutations sur la veine elle-même, pour voir pourquoi la veine semble prédisposée à ces angiomes.”
Les chercheurs ont pu examiner la génétique de l’angiome et son DVA connecté, grâce à la méthode chirurgicale délicate utilisée pour réparer les lésions hémorragiques. Cela nécessite de retirer de petites parties des veines pour les démêler de la lésion d’angiome caverneux. Cela a conduit à la découverte de la mutation dans PIK3CA dans la veine, et la prise de conscience que la même mutation coexiste avec une seconde mutation dans l’angiome.
“C’est très nouveau, car nous pouvons maintenant expliquer pourquoi le DVA se forme en premier lieu”, a déclaré Awad. “Avec une deuxième mutation, c’est la graine génétique pour la formation et la croissance de l’angiome caverneux.”
Non seulement cela fournit un mécanisme génétique pour la formation du DVA, mais l’équipe de Chicago a également découvert des molécules circulant dans le sang qui sont associées à la mutation cérébrale clé. C’est la première fois qu’un test sanguin pour une mutation somatique focale dans le cerveau est décrit.
“Maintenant, nous pouvons développer des tests sanguins qui peuvent identifier ces mutations dans le cerveau, et à l’avenir, nous pouvons développer des thérapies qui peuvent inhiber les mécanismes qui provoquent la formation de ces lésions”, a déclaré Awad. “Certains des gènes que nous avons identifiés peuvent être inhibés par des médicaments qui sont déjà sur le marché.”
Les chercheurs espèrent traduire ces découvertes en recherches supplémentaires et, finalement, en davantage de traitements pour prévenir et guérir les angiomes caverneux. Les prochaines étapes comprennent la recherche de biomarqueurs qui pourraient aider à distinguer les DVA bénins de ceux qui sont destinés à développer un angiome caverneux.
“Idéalement, nous pourrons dire avec un simple test sanguin si vous avez une anomalie veineuse bénigne, ou si elle a la graine qui la conduira à développer un angiome”, a déclaré Awad. “De plus, nous testerons certains de ces inhibiteurs pharmacologiques des mutations que nous avons identifiées pour voir s’ils stabiliseront ou même réduiront les lésions cérébrales.
“Un mécanisme n’est pas seulement une question de curiosité scientifique”, a-t-il poursuivi. “Cela devrait nous motiver à changer les soins aux patients. Si nous ne connaissons pas le mécanisme, nous ne pouvons pas avoir de thérapie vraiment rationnelle.”
L’étude, “Les anomalies veineuses du développement sont une amorce génétique pour les malformations caverneuses cérébrales”, a été soutenue par les National Institutes of Health (P01NS092521 et F31HL152738). Parmi les autres auteurs figurent Romuald Girard, Rhonda Lightle, Abhinav Srinath, Sharbel Romanos, Ying Li et Chang Chen de l’Université de Chicago ; Daniel A. Snellings et Douglas A. Marchuk de l’Université Duke; et Aileen A. Ren et Mark L. Kahn de l’Université de Pennsylvanie.
