Chez la souris, le traitement favorise la réparation cellulaire du côté sain du cerveau


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  • Le médicament gabapentine, actuellement prescrit pour contrôler les crises et réduire la douleur nerveuse, peut améliorer la récupération du mouvement après un AVC en aidant les neurones du côté intact du cerveau à reprendre le travail de signalisation des cellules perdues, selon de nouvelles recherches chez la souris.

    Les expériences ont imité l’AVC ischémique chez l’homme, qui se produit lorsqu’un caillot bloque le flux sanguin et que les neurones meurent dans la région cérébrale affectée.

    Les résultats ont montré qu’un traitement quotidien à la gabapentine pendant six semaines après un AVC rétablissait les fonctions motrices fines des membres supérieurs des animaux. La récupération fonctionnelle s’est également poursuivie après l’arrêt du traitement, ont découvert les chercheurs.

    L’équipe de l’Ohio State University a précédemment découvert que la gabapentine bloque l’activité d’une protéine qui, lorsqu’elle est exprimée à des niveaux élevés après une blessure au cerveau ou à la moelle épinière, entrave la régénération des axones, les extensions longues et minces des corps des cellules nerveuses qui transmettent messages.

    « Lorsque cette protéine est élevée, elle interfère avec la récupération neurologique », a déclaré l’auteur principal Andrea Tedeschi, professeur adjoint de neurosciences à l’Ohio State’s College of Medicine.

    « Imaginez que cette protéine est la pédale de frein et que la récupération est la pédale d’accélérateur. Vous pouvez appuyer sur la pédale d’accélérateur mais vous ne pouvez pas accélérer tant que vous appuyez également sur la pédale de frein », a déclaré Tedeschi. « Si vous commencez à lever la pédale de frein et à appuyer continuellement sur l’accélérateur, vous pouvez vraiment accélérer la récupération. Nous pensons que c’est l’effet de la gabapentine sur les neurones, et il y a une contribution de cellules non neuronales qui exploitent ce processus et le rendent même plus efficace. »

    L’étude est publiée aujourd’hui (23 mai 2022) dans la revue Cerveau.

    Ce travail s’appuie sur une étude de 2019 dans laquelle le laboratoire de Tedeschi a découvert chez des souris que la gabapentine aidait à restaurer la fonction des membres supérieurs après une lésion de la moelle épinière.

    L’objectif principal du traitement après un AVC ischémique est de rétablir le flux sanguin dans le cerveau aussi rapidement que possible, mais cette recherche suggère que la gabapentine n’a aucun rôle à ce stade aigu : les résultats de récupération étaient similaires, que le traitement ait commencé une heure ou un jour. après l’AVC.

    Au lieu de cela, les effets du médicament sont évidents dans des motoneurones spécifiques dont les axones transmettent des signaux du système nerveux central au corps qui ordonnent aux muscles de bouger.

    Après l’AVC chez les souris de l’étude, les chercheurs ont observé que les neurones du côté non endommagé ou controlatéral du cerveau ont commencé à faire germer des axones qui ont restauré les signaux de mouvement volontaire des membres supérieurs qui avaient été réduits au silence par la mort des neurones après l’AVC. C’est un exemple de plasticité, la capacité du système nerveux central à réparer les structures, les connexions et les signaux endommagés.

    « Le système nerveux des mammifères a une certaine capacité intrinsèque à s’auto-réparer », a déclaré Tedeschi, également membre du programme des lésions cérébrales chroniques de l’Ohio State. « Mais nous avons constaté que cette augmentation de la plasticité spontanée n’était pas suffisante pour entraîner la récupération. Les déficits fonctionnels ne sont pas si graves dans ce modèle expérimental d’AVC ischémique, mais ils sont persistants. »

    Les neurones après une blessure ont tendance à devenir « hyperexcités », entraînant une signalisation excessive et des contractions musculaires pouvant entraîner des mouvements incontrôlés et de la douleur. Alors que la protéine du récepteur neural alpha2delta2 contribue au développement du système nerveux central, sa surexpression après une lésion neuronale signifie qu’elle freine la croissance des axones à des moments inopportuns et contribue à cette hyperexcitabilité problématique.

    C’est là que la gabapentine fait son travail : inhiber les sous-unités alpha2delta1/2 et permettre à la réparation du système nerveux central post-AVC de progresser de manière coordonnée.

    « Nous avons bloqué le récepteur avec le médicament et nous avons demandé s’il y aurait encore plus de plasticité ? La réponse est oui », a déclaré Tedeschi.

    Parce qu’une technique qui a temporairement fait taire les nouveaux circuits a inversé les signes comportementaux de récupération, Tedeschi a déclaré que les résultats suggéraient que le médicament normalise les conditions du système nerveux endommagé pour favoriser la réorganisation corticale d’une manière fonctionnellement significative.

    Par rapport aux souris témoins qui n’ont pas reçu le médicament, les souris qui ont reçu six semaines de traitement quotidien à la gabapentine ont retrouvé la fonction motrice fine de leurs membres antérieurs. Deux semaines après l’arrêt du traitement, les chercheurs ont observé que les améliorations fonctionnelles persistaient.

    « Cela a confirmé que les changements fonctionnels sont solidifiés dans le système nerveux », a déclaré Tedeschi.

    La gabapentine semble également avoir un effet dans le cerveau affecté par un accident vasculaire cérébral sur les cellules non neuronales qui influencent le moment de la transmission des messages. Un examen de leur activité après le traitement médicamenteux a suggéré que ces cellules peuvent modifier dynamiquement leur comportement en réponse aux variations de la communication synaptique, permettant en outre la germination en douceur des axones qui compensaient les neurones perdus.

    L’équipe continue d’étudier les mécanismes derrière la récupération après un AVC, mais Tedeschi a déclaré que les résultats suggèrent que la gabapentine est prometteuse en tant que stratégie de traitement pour la réparation de l’AVC.

    Ce travail a été soutenu par des subventions du National Institute of Neurological Disorders and Stroke et des National Institutes of Health, et du Chronic Brain Injury Discovery Theme at Ohio State.

    Les co-auteurs incluent Molly Larson, Antonia Zouridakis, Lujia Mo, Arman Bordbar, Julia Myers, Hannah Qin, Haven Rodocker, Fan Fan, John Lannutti, Craig McElroy, Shahid Nimjee, Juan Peng, David Arnold et Wenjing Sun, tous de l’état de l’Ohio , et Lawrence Moon du King’s College de Londres.

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