Une étude préclinique révèle que les cellules immunitaires du cerveau pourraient être de nouvelles cibles médicamenteuses possibles pour les TSA et la déficience intellectuelle


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  • Les scientifiques de l’Université de Buffalo ont découvert un mécanisme convergent qui pourrait être responsable de la façon dont deux facteurs de risque génétiques de premier plan pour les troubles du spectre autistique/déficience intellectuelle (TSA/DI) conduisent à ces troubles neurodéveloppementaux.

    Bien que le TSA soit distinct de la DI, une proportion importante – environ 31 % – des personnes atteintes de TSA présentent également une DI. Aucune de ces conditions n’est bien comprise au niveau moléculaire.

    « Étant donné le grand nombre de gènes connus pour être impliqués dans les TSA/DI et les nombreux mécanismes potentiels contribuant aux troubles, il est passionnant de trouver un processus partagé entre deux gènes différents au niveau moléculaire qui pourrait être à la base des changements de comportement », a déclaré Megan Conrow-Graham, PhD, premier auteur et candidat MD/PhD à la Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences de l’UB.

    Paru aujourd’hui dans la revue Cerveau, l’article se concentre sur l’ADNP et le POGZ, les deux principaux facteurs de risque de TSA/DI. La recherche démontre que les mutations de ces gènes entraînent une activation et une surexpression anormales des gènes de la réponse immunitaire et des gènes d’un type de cellule immunitaire dans le cerveau appelé microglie.

    « Notre découverte ouvre la possibilité de cibler la microglie et les gènes immunitaires pour le traitement des TSA/DI, mais il reste beaucoup à étudier, étant donné l’hétérogénéité et la complexité de ces troubles cérébraux », a déclaré Zhen Yan, PhD, auteur principal et professeur émérite SUNY dans le Département de physiologie et biophysique de la Jacobs School.

    Les scientifiques de l’UB ont découvert que des mutations dans les deux gènes étudiés activent la microglie et provoquent une surexpression des gènes immunitaires dans le cerveau. Le résultat hypothétique est le fonctionnement anormal des synapses dans le cerveau, une caractéristique du TSA/DI.

    La recherche a impliqué des études sur des tissus cérébraux post-mortem d’humains atteints de TSA/ID, ainsi que des études sur des souris dans lesquelles l’ADNP et le POGZ ont été réduits au silence par l’administration virale de petits ARN d’interférence. Ces souris présentaient des performances de tâches cognitives altérées, telles que la mémoire spatiale, la mémoire de reconnaissance d’objets et la mémoire à long terme.

    Affaiblissement d’une fonction répressive

    « Dans des conditions normales, les cellules du système nerveux central ne devraient pas exprimer de grandes quantités de gènes qui activent le système immunitaire », a déclaré Conrow-Graham. « L’ADNP et le POGZ agissent tous deux pour réprimer ces gènes afin que les voies inflammatoires ne soient pas activées en continu, ce qui pourrait endommager les cellules environnantes. Lorsque cette répression est affaiblie, ces gènes immunitaires et inflammatoires peuvent alors s’exprimer en grande quantité. »

    Les gènes régulés positivement dans le cortex préfrontal de la souris causés par les déficiences en ADNP ou POGZ ont activé la réponse pro-inflammatoire.

    « Cela correspond à ce que nous voyons dans les gènes régulés à la hausse dans le cortex préfrontal des humains atteints de TSA/DI », a déclaré Conrow-Graham. Le cortex préfrontal est la partie du cerveau responsable des fonctions exécutives, telles que la cognition et le contrôle émotionnel.

    Les gènes mutés activent également les cellules gliales du cerveau appelées microglie, qui servent de cellules de soutien aux neurones et ont une fonction immunitaire dans le cerveau ; elles représentent 10 à 15 % de toutes les cellules cérébrales.

    Microglie sensible

    « Les microglies sont très sensibles aux changements pathologiques du système nerveux central et constituent la principale forme de défense immunitaire active pour maintenir la santé du cerveau », a expliqué Yan. « L’activation aberrante de la microglie, dont nous démontrons qu’elle se produit à la suite d’une déficience en ADNP ou POGZ, pourrait entraîner des dommages et la perte de synapses et de neurones. »

    Les chercheurs espèrent que les recherches futures détermineront si la neuroinflammation chronique pourrait contribuer directement à au moins certains cas de TSA/DI, dans lesquels le ciblage de la microglie ou des voies de signalisation inflammatoires pourrait s’avérer un traitement utile.

    Les chercheurs ont souligné que la présentation clinique des TSA et de la DI est incroyablement variée. Une variation significative est également probablement présente dans les types de mécanismes responsables des symptômes de TSA et/ou de DI.

    « Nous avons constaté que des changements dans deux gènes à risque conduisent à un mécanisme convergent, impliquant probablement une activation immunitaire », a déclaré Conrow-Graham. « Cependant, ce n’est probablement pas le cas pour toutes les personnes atteintes de TSA/DI. Lors de la conception d’essais cliniques pour évaluer l’efficacité du traitement, je pense que notre recherche souligne l’importance de prendre en compte les facteurs génétiques impliqués dans le TSA/DI d’un individu. »

    La recherche est l’aboutissement du travail de doctorat de Conrow-Graham; elle est maintenant revenue pour terminer les deux dernières années du diplôme de médecine à la Jacobs School. Elle a décrit son expérience dans la poursuite d’un doctorat en médecine et d’un doctorat comme étant extrêmement complémentaires.

    Le système immunitaire a un rôle

    « Ma formation à chaque niveau a été super utile pour compléter l’autre », a-t-elle déclaré. « Lorsque j’ai commencé mon doctorat, j’avais terminé deux ans de formation en médecine, je connaissais donc les bases de la physiologie, de l’anatomie et de la pathologie. Grâce à cela, j’ai pu apporter une perspective plus large à ma recherche en neurosciences, en identifiant comment le système immunitaire pourrait jouer un rôle. Avant cela, notre laboratoire n’avait pas vraiment étudié les voies liées à l’immunologie, donc avoir cette idée de fond était vraiment bénéfique.

    Elle a ajouté qu’elle avait beaucoup appris de tous ses collègues du laboratoire de Yan, y compris les membres du corps professoral, les techniciens de laboratoire et les autres étudiants. « J’ai acquis tellement de compétences techniques que je n’avais jamais utilisées avant de rejoindre le laboratoire, grâce au dévouement des collègues du laboratoire pour ma formation », a-t-elle déclaré.

    Son expérience au laboratoire sur la science fondamentale sous-jacente aux troubles neuropsychiatriques influencera certainement son travail de clinicienne.

    « Je prévois de poursuivre une carrière de psychiatre pour enfants et adolescents, afin de pouvoir travailler directement avec cette population de patients », a-t-elle déclaré. « Nous apprenons maintenant que de meilleurs soins peuvent être prodigués en adoptant une approche de médecine personnalisée, en tenant compte de la génétique, des facteurs psychosociaux et autres. Pouvoir plonger très profondément dans le domaine de la génétique psychiatrique était un privilège qui J’espère que cela m’aidera à fournir les meilleurs soins aux patients. »

    La recherche a été financée par la Fondation de la famille Nancy Lurie Marks et par une bourse prédoctorale individuelle NRSA pour MD / PhD F30 des National Institutes of Health Ruth L. Kirschstein pour Conrow-Graham.

    En plus de Conrow-Graham et Yan, les co-auteurs sont Jamal B. Williams, PhD, ancien étudiant diplômé ; Jennifer Martin, PhD, ancienne boursière postdoctorale; Ping Zhong, PhD, chercheur principal ; Qing Cao, PhD, boursier postdoctoral; et Benjamin Rein, PhD, ancien étudiant diplômé.

    Tous sont des membres actuels ou anciens du laboratoire de Yan.

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