Récepteur de la sérotonine 2C associé à l’obésité et aux comportements inadaptés


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  • Une étude collaborative impliquant le Baylor College of Medicine, l’Université de Cambridge et la faculté de médecine de l’Université d’Exeter révèle un nouveau gène associé à l’obésité et aux comportements inadaptés. Les preuves montrent que des mutations rares dans le gène du récepteur de la sérotonine 2C jouent un rôle dans le développement de l’obésité et des comportements dysfonctionnels chez les humains et les modèles animaux. Les résultats, publiés dans la revue Médecine naturelleont des implications à la fois diagnostiques et thérapeutiques.

    « La sérotonine est une substance chimique produite dans le cerveau qui agit comme un neurotransmetteur, c’est-à-dire qu’elle relaie les messages d’une partie du cerveau à une autre. La sérotonine communique le message en se liant aux cellules cérébrales porteuses des récepteurs de la sérotonine. Ces cellules cérébrales sont impliquées dans un variété de fonctions, y compris l’humeur, l’appétit et certains comportements sociaux, entre autres », a déclaré l’auteur co-correspondant, le Dr Yong Xu, professeur de pédiatrie – nutrition et biologie moléculaire et cellulaire à Baylor.

    Dans l’étude actuelle, le laboratoire Xu et le laboratoire du Dr I. Sadaf Farooqi de l’Université de Cambridge ont collaboré pour étudier le rôle de l’un des récepteurs de la sérotonine, à savoir le récepteur de la sérotonine 2C, dans la régulation du poids et le comportement. En combinant l’expertise individuelle de chaque laboratoire – études animales fondamentales et génétiques dans le laboratoire Xu et génétique humaine dans le laboratoire Farooqi – l’équipe a pu démontrer que le récepteur de la sérotonine 2C est un régulateur important du poids corporel et de certains comportements. .

    Le projet a démarré avec la découverte que certains enfants diagnostiqués avec une obésité sévère étaient porteurs de mutations ou de variantes rares du gène du récepteur de la sérotonine 2C. Les chercheurs ont identifié 13 variantes différentes associées à l’obésité chez 19 personnes non apparentées. Une caractérisation plus poussée des variantes a révélé que 11 d’entre elles provoquent une perte de fonction du récepteur.

    « Les personnes porteuses de variantes de perte de fonction souffraient d’hyperphagie ou d’un appétit extrême, d’un certain degré de comportement inadapté et d’une labilité émotionnelle, qui se réfère à des changements d’humeur rapides et souvent exagérés, y compris des émotions fortes telles que des rires ou des pleurs incontrôlables ou une irritabilité accrue ou tempérament », a déclaré Xu.

    Les chercheurs ont découvert que des modèles animaux porteurs de l’une des mutations humaines de perte de fonction devenaient également obèses, ce qui a confirmé les soupçons de l’équipe selon lesquels des mutations de perte de fonction du gène du récepteur de la sérotonine 2C étaient impliquées dans l’obésité.

    « Il s’agit d’une découverte importante du point de vue du diagnostic », a déclaré Xu. « Nous suggérons que le gène du récepteur de la sérotonine 2C devrait être inclus dans les panels de gènes diagnostiques pour l’obésité infantile sévère. »

    De plus, l’équipe a identifié un mécanisme par lequel de telles mutations peuvent conduire à l’obésité. « Nous avons découvert que le récepteur de la sérotonine 2C est nécessaire pour maintenir une activité de déclenchement normale des neurones POMC dans l’hypothalamus », a déclaré Xu. « Lorsque le récepteur présente une mutation de perte de fonction, l’activité de déclenchement des neurones POMC est altérée et, par conséquent, les animaux mangent trop et deviennent obèses. Une activité de déclenchement normale de ces neurones est nécessaire pour supprimer la suralimentation. »

    Les chercheurs ont également travaillé avec un modèle de souris pour explorer le lien entre les mutations de perte de fonction et le comportement.

    « Nous avons confirmé que la mutation entraînait une diminution de la sociabilité et une augmentation de l’agressivité chez les souris », a déclaré Xu. « Avant ces découvertes, il y avait peu de preuves que le récepteur de la sérotonine 2C était nécessaire pour maintenir un comportement normal et prévenir l’agression. Nous sommes intéressés à étudier le mécanisme. »

    Au niveau traductionnel, les résultats suggèrent que les patients qui développent une obésité en raison d’une mutation de perte de fonction de ce gène pourraient bénéficier de composés capables de contourner le déficit du récepteur muté, comme le setmélanotide, en agissant directement sur les voies en aval. . D’autres études doivent être mises en œuvre pour tester cette approche.

    Parmi les autres contributeurs à ce travail figurent Yang He, Bas Brouwers, Hesong Liu, Hailan Liu, Katherine Lawler, Edson Mendes de Oliveira, Dong-Kee Lee, Yongjie Yang, Aaron R. Cox, Julia M. Keogh, Elana Henning, Rebecca Bounds, Aliki Perdikari, Vikram Ayinampudi, Chunmei Wang, Meng Yu, Longlong Tu, Nan Zhang, Na Yin, Junying Han, Nikolas A. Scarcelli, Zili Yan, Kristine M. Conde, Camille Potts, Jonathan C. Bean, Mengjie Wang, Sean M Hartig, Lan Liao, Jianming Xu, Inês Barroso et Jacek Mokrosinski. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes : Baylor College of Medicine, l’Université de Cambridge et la faculté de médecine de l’Université d’Exeter.

    Cette étude a été financée par Wellcome (207462/Z/17/Z et 208363/Z/17/Z), le NIHR Cambridge Biomedical Research Center, un NIHR Senior Investigator Award, la Botnar Foundation et la Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment. Un soutien supplémentaire a été fourni par une bourse de recherche à long terme EMBO, des subventions du NIH (P01DK113954, R01DK115761, R01DK117281, R01DK120858, K01DK119471, R01CA193455, R01DK126042, R01DK114356), le prix d’excellence en recherche Nancy Baylor College of Medicine, l’American Diabetes Association (1-18-IBS-105), le Baylor College of Medicine Bridge to Independence Award, l’American Heart Association, une bourse USDA/ARS et Research England.

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