Valvulopathie cardiaque liée à la sérotonine

Les résultats de l’étude multicentrique, soutenue par une subvention du National Heart, Lung, and Blood Institute et co-dirigée par Giovanni Ferrari, PhD, de Columbia, et Robert J. Levy, MD, de CHOP, ont été récemment publiés dans Science Médecine translationnelle.

Régurgitation mitrale dégénérative

La régurgitation mitrale dégénérative (DMR) est l’un des types les plus courants de maladie des valves cardiaques. La valve mitrale est située entre l’oreillette gauche et le ventricule gauche du cœur. Il se ferme hermétiquement lorsque le cœur se contracte pour empêcher le sang de refluer dans l’oreillette gauche.

Dans la DMR, la forme de la valve mitrale se déforme, empêchant la valve de se fermer complètement. Cela permet au sang de refluer vers les poumons (régurgitation), limitant la quantité de sang riche en oxygène se déplaçant à travers le cœur vers le reste du corps.

En conséquence, la DMR peut entraîner des symptômes tels que la fatigue et l’essoufflement. En raison de l’efficacité réduite de la circulation, le cœur doit travailler plus fort, ce qui, avec le temps, cause des dommages permanents. Cela peut entraîner un certain nombre de problèmes cardiaques graves et potentiellement mortels, notamment la fibrillation auriculaire et l’insuffisance cardiaque.

Actuellement, il n’existe aucun traitement pour la dégénérescence de la valve mitrale. “Certains médicaments peuvent soulager les symptômes et prévenir les complications, mais ils ne traitent pas la valve mitrale”, explique Ferrari, directeur scientifique du programme de recherche cardiothoracique de Columbia. “Si la dégénérescence de la valve mitrale devient grave, une intervention chirurgicale pour réparer ou remplacer la valve est nécessaire.”

Le rôle de la sérotonine

La sérotonine joue un rôle dans un large éventail de fonctions corporelles, notamment l’état émotionnel, la digestion, le sommeil, la mémoire et la coagulation sanguine. Le rôle de la sérotonine en tant que neurotransmetteur aide votre cerveau à réguler l’humeur ; des niveaux inférieurs de sérotonine sont associés à l’anxiété et à la dépression.

La sérotonine se lie à des récepteurs spécifiques à la surface d’une cellule, envoyant un signal à la cellule pour qu’elle agisse en conséquence. Une protéine connue sous le nom de transporteur de la sérotonine (SERT ou 5-HTT) déplace la sérotonine dans la cellule pour être réabsorbée et recyclée, un processus connu sous le nom de recapture de la sérotonine.

Les médicaments appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) se lient au SERT pour réduire la recapture de la sérotonine, permettant à la sérotonine de rester disponible pendant de plus longues périodes. Cette disponibilité accrue de sérotonine peut aider à améliorer les symptômes des troubles de l’humeur. Les ISRS sont parmi les types d’antidépresseurs les plus largement prescrits et comprennent des médicaments bien connus comme la fluoxétine (Prozac) et la sertraline (Zoloft).

Étudier le design

L’étude a examiné les données cliniques de plus de 9 000 patients ayant subi une réparation valvulaire ou une chirurgie de remplacement pour DMR et a évalué 100 biopsies de la valve mitrale. “En étudiant les données de ces patients, nous avons constaté que la prise d’ISRS était associée à une régurgitation mitrale sévère qui devait être traitée par chirurgie à un plus jeune âge que pour les patients ne prenant pas d’ISRS”, explique Ferrari.

Les chercheurs ont également étudié des modèles de souris in vivo en utilisant des souris transgéniques dépourvues du gène SERT et des souris normales. Ils ont découvert que les souris sans gène SERT développaient des valves mitrales plus épaisses et que les souris normales traitées avec de fortes doses d’ISRS développaient également des valves mitrales épaissies.

En utilisant l’analyse génétique, les chercheurs ont identifié des variants génétiques dans la région du gène SERT 5-HTTLPR qui affectent l’activité SERT. Ils ont découvert qu’une variante “longue” du 5-HTTLPR rend le SERT moins actif dans les cellules de la valve mitrale, en particulier lorsqu’il existe deux copies (une maternelle et une paternelle). Les patients DMR avec la variante “long-long” ont eu besoin d’une chirurgie de la valve mitrale plus souvent que ceux avec d’autres variantes.

Les cellules de la valve mitrale des patients atteints de DMR avec la variante “long-long” étaient plus susceptibles de réagir à la sérotonine en produisant plus de collagène, modifiant la forme de la valve mitrale. De plus, les cellules de la valve mitrale avec la variante “long-long” du 5-HTTLPR étaient plus sensibles à la fluoxétine que celles avec d’autres variantes.

Implications pour les patients atteints de la maladie de la valve mitrale

L’étude indique que pour les patients DMR avec la variante “long-long”, la prise d’ISRS diminue l’activité SERT dans la valve mitrale. Les chercheurs suggèrent de tester les patients DMR pour une activité SERT potentiellement faible en les génotypant pour le 5-HTTLPR, qui peut être facilement déterminé à partir d’un échantillon d’ADN obtenu à partir du sang ou d’un écouvillon buccal. “L’évaluation des patients atteints de DMR pour une faible activité SERT peut aider à identifier les patients qui pourraient avoir besoin d’une chirurgie de la valve mitrale plus tôt”, déclare Ferrari. “Réparer rapidement une valve mitrale qui fuit beaucoup protégerait le cœur et pourrait prévenir l’insuffisance cardiaque congestive.”

Les chercheurs n’ont pas trouvé d’effet négatif avec des doses normales d’ISRS ou la variante “long-long” dans les cellules de valves mitrales humaines saines. “Une valve mitrale saine peut probablement supporter une faible activité SERT sans se déformer”, explique Ferrari. “Il est peu probable qu’un faible SERT puisse à lui seul provoquer une dégénérescence de la valve mitrale. Les ISRS sont généralement sans danger pour la plupart des patients. Une fois que la valve mitrale a commencé à dégénérer, elle peut être plus sensible à la sérotonine et à un faible SERT.”

Des recherches supplémentaires peuvent aider à déterminer si les patients DMR qui répondent bien aux ISRS devraient être régulièrement vus pour évaluer la progression de la dégénérescence mitrale, et si les patients DMR qui ne répondent pas bien aux ISRS devraient envisager de passer à un antidépresseur non ISRS plutôt que d’augmenter la dose de l’ISRS.