La localisation des récepteurs est importante pour les effets des drogues psychédéliques
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L’emplacement, l’emplacement, l’emplacement est la clé des drogues psychédéliques qui pourraient traiter la maladie mentale en reconstruisant rapidement les connexions entre les cellules nerveuses. Dans un article publié le 17 février dans Sciencedes chercheurs de l’Université de Californie à Davis montrent que l’engagement des récepteurs de la sérotonine 2A à l’intérieur des neurones favorise la croissance de nouvelles connexions, mais pas l’engagement du même récepteur à la surface des cellules nerveuses.
Les résultats aideront à orienter les efforts pour découvrir de nouveaux médicaments contre la dépression, le SSPT et d’autres troubles, a déclaré l’auteur principal David E. Olson, professeur agrégé de chimie, de biochimie et de médecine moléculaire et directeur de l’Institut des psychédéliques et de la neurothérapie à l’UC Davis.
Des médicaments tels que le LSD, la MDMA et la psilocybine sont très prometteurs pour le traitement d’un large éventail de troubles mentaux caractérisés par une perte de connexions neuronales. Dans des études en laboratoire, une seule dose de ces médicaments peut provoquer une croissance rapide de nouvelles dendrites – des branches – à partir de cellules nerveuses et la formation de nouvelles épines sur ces dendrites.
Olson appelle ce groupe de médicaments « psychoplastogènes » en raison de leur capacité à repousser et à remodeler les connexions dans le cerveau.
Des travaux antérieurs d’Olson et d’autres laboratoires ont montré que les drogues psychédéliques agissent en engageant le récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2AR). Mais d’autres médicaments qui engagent le même récepteur, y compris la sérotonine, n’ont pas les mêmes effets sur la croissance.
Maxemiliano Vargas, un étudiant diplômé du laboratoire d’Olson, Olson et ses collègues ont expérimenté des médicaments modifiant chimiquement et utilisant des transporteurs pour faciliter ou rendre plus difficile le glissement des composés à travers les membranes cellulaires. La sérotonine elle-même est polaire, ce qui signifie qu’elle se dissout bien dans l’eau mais ne traverse pas facilement les membranes lipidiques qui entourent les cellules. Les psychédéliques, en revanche, sont beaucoup moins polaires et peuvent facilement pénétrer à l’intérieur d’une cellule.
Ils ont découvert que la capacité de promotion de la croissance des composés était corrélée à la capacité de traverser les membranes cellulaires.
Les récepteurs de médicaments sont généralement considérés comme étant sur la membrane cellulaire, tournés vers l’extérieur. Mais les chercheurs ont découvert que dans les cellules nerveuses, les récepteurs de la sérotonine 2A étaient concentrés à l’intérieur des cellules, principalement autour d’une structure appelée corps de Golgi, avec certains récepteurs à la surface des cellules. D’autres types de récepteurs de signalisation de la même classe se trouvaient à la surface.
Les résultats montrent qu’il existe un biais de localisation dans le fonctionnement de ces médicaments, a déclaré Olson. L’engagement du récepteur de la sérotonine 2A lorsqu’il se trouve à l’intérieur d’une cellule produit un effet différent de son déclenchement lorsqu’il se trouve à l’extérieur.
“Cela nous donne un aperçu mécaniste plus approfondi de la façon dont le récepteur favorise la plasticité et nous permet de concevoir de meilleurs médicaments”, a déclaré Olson.
Les autres auteurs de l’article incluent : de l’UC Davis, Lee Dunlap, Chunyang Dong, Samuel Carter, Robert Tombari, Lin Tian, John Gray, Shekib Jami, Seona Patel, Lindsay Cameron et Hannah Saeger ; Joseph Hennessey et John McCorvy du Medical College of Wisconsin, Milwaukee. Le travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health et de la Fondation Camille et Henry Dreyfus, et par un accord de recherche sponsorisé avec Delix Therapeutics.
