Le médicament fasudil inverse les principaux symptômes de la schizophrénie chez la souris
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Une équipe de l’Université de Nagoya au Japon a utilisé le médicament fasudil pour inverser deux symptômes courants associés à la schizophrénie : densité réduite des neurones pyramidaux et dysfonctionnement cognitif associé au traitement à la méthamphétamine. ? Leurs conclusions, publiées dans Recherche pharmacologiquesuggèrent de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des patients schizophrènes.
La vulnérabilité génétique est généralement admise comme étant impliquée dans le développement de la schizophrénie. L’un des principaux facteurs génétiques impliqués est la variation du nombre de copies, un trait génétique dans lequel les gens ont des nombres différents d’un gène particulier. En particulier, les variations du nombre de copies du gène ARHGAP10 sont associées aux symptômes de la schizophrénie.
ARHGAP10 code pour une protéine impliquée dans la régulation de la famille d’enzymes Rho GTPase. Parmi ces membres de la famille Rho GTPase, quelques rapports ont impliqué RhoA dans la schizophrénie. Dans la recherche actuelle, le groupe a émis l’hypothèse que certains des facteurs en aval de RhoA pourraient être des cibles de traitement. Ils ont identifié la Rho-associated kinase (ROCK), comme cible thérapeutique potentielle, puisque l’activation de la voie de signalisation RhoA/ROCK stimule de nombreux facteurs de risque de schizophrénie.
Lorsque des souris modèles présentant des mutations dans leur gène ARHGAP10 sont élevées, elles présentent des symptômes similaires à ceux des patients humains atteints de schizophrénie. Les symptômes comprennent une altération de la densité de la colonne vertébrale, un dysfonctionnement cognitif induit par la méthamphétamine et l’activation de la signalisation RhoA/ROCK.
“La signalisation ROCK favorise le rétrécissement et la déstabilisation de la colonne vertébrale”, a déclaré la chercheuse principale Rinako Tanaka de la Graduate School of Medicine de l’Université de Nagoya. “Ceci est important car les troubles cognitifs, tels que ceux observés dans la schizophrénie, sont connus pour être associés à la morphologie de la colonne vertébrale.”
Une équipe dirigée par la Nagoya University Graduate School of Medicine, en collaboration avec la Fujita Health University, a utilisé le fasudil pour inhiber le ROCK chez des souris modèles présentant des mutations dans leur gène ARHGAP10 pour voir si cela améliorait les symptômes. Ils ont découvert que le traitement rétablissait la densité des neurones pyramidaux dans le cortex préfrontal médian, une partie du cerveau associée à l’attention et à la mémoire à long terme. En conséquence, les souris atteintes de troubles cognitifs induits par la méthamphétamine et traitées avec le médicament ont également obtenu de meilleurs résultats aux tests de discrimination visuelle.
“Nos résultats clarifient comment ROCK contribue aux changements neuropathologiques de la morphologie de la colonne vertébrale et à la vulnérabilité cognitive à la méthamphétamine causée par des mutations associées à la schizophrénie dans le gène ARHGAP10”, a déclaré Tanaka. « Le ciblage de la signalisation Rho-kinase peut fournir de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des patients schizophrènes, y compris ceux présentant des mutations du gène ARHGAP10. Les inhibiteurs de la Rho kinase, tels que le fasudil, ou ceux en aval de la Rho kinase peuvent être de futurs médicaments thérapeutiques pour la schizophrénie. ?
