Un déclencheur récemment découvert de la dépression majeure ouvre de nouvelles possibilités de traitement

La découverte, décrite jeudi dans la revue Science, améliore la compréhension des causes biologiques de la dépression majeure et pourrait accélérer les efforts pour développer de nouveaux médicaments à action plus rapide pour ces troubles de l’humeur difficiles à traiter, a déclaré le neuroscientifique Kirill Martemyanov, Ph.D. , auteur correspondant de l’étude.

“La plupart des médicaments pour les personnes souffrant de dépression prennent des semaines avant d’entrer en action, voire pas du tout. De nouvelles et meilleures options sont vraiment nécessaires”, a déclaré Martemyanov, qui préside le département de neurosciences de l’institut de Jupiter.

La dépression majeure fait partie des besoins de santé les plus urgents au monde. Son nombre a augmenté ces dernières années, en particulier chez les jeunes adultes. Alors que l’invalidité de la dépression, le nombre de suicides et les dépenses médicales ont augmenté, une étude des Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis en 2021 a estimé son fardeau économique à 326 milliards de dollars par an aux États-Unis.

Martemyanov a déclaré que lui et son équipe d’étudiants et de chercheurs postdoctoraux ont passé de nombreuses années à travailler à cette découverte. Ils n’ont pas cherché à trouver une cause, encore moins une voie de traitement possible pour la dépression. Au lieu de cela, ils ont posé une question fondamentale : comment les capteurs des cellules cérébrales reçoivent-ils et transmettent-ils les signaux aux cellules ? C’est là que réside la clé pour comprendre la vision, la douleur, la mémoire, le comportement et peut-être bien plus encore, soupçonnait Martemyanov.

“C’est incroyable comment la science fondamentale évolue. Il y a quinze ans, nous avons découvert un partenaire de liaison pour les protéines qui nous intéressaient, ce qui nous a conduit à ce nouveau récepteur”, a déclaré Martemyanov. “Nous avons déroulé cela pendant tout ce temps.”

En 2018, l’équipe Martemyanov a découvert que le nouveau récepteur était impliqué dans la dépression induite par le stress. Si les souris n’avaient pas le gène du récepteur, appelé GPR158, elles se sont révélées étonnamment résistantes au stress chronique.

Cela a fourni des preuves solides que le GPR158 pourrait être une cible thérapeutique, a-t-il déclaré. Mais qu’est-ce qui a envoyé le signal ?

Une percée est survenue en 2021, lorsque son équipe a résolu la structure du GPR158. Ce qu’ils ont vu les a surpris. Le récepteur GPR158 ressemblait à une pince microscopique avec un compartiment – semblable à quelque chose qu’ils avaient vu dans les bactéries, pas dans les cellules humaines.

“Nous étions en train d’aboyer le mauvais arbre avant de voir la structure”, a déclaré Martemyanov. “Nous avons dit:” Wow, c’est un récepteur d’acides aminés. Il n’y en a que 20, alors nous les avons examinés tout de suite et un seul correspondait parfaitement. C’était tout. C’était de la glycine.

Ce n’était pas la seule chose étrange. La molécule de signalisation n’était pas un activateur dans les cellules, mais un inhibiteur. L’extrémité commerciale du GPR158 était liée à une molécule partenaire qui frappait les freins plutôt que l’accélérateur lorsqu’elle était liée à la glycine.

“Habituellement, des récepteurs comme GPR158, connus sous le nom de récepteurs couplés aux protéines G, se lient aux protéines G. Ce récepteur se lie à une protéine RGS, qui est une protéine qui a l’effet inverse de l’activation”, a déclaré Thibaut Laboute, Ph.D., chercheur postdoctoral. du groupe de Martemyanov et premier auteur de l’étude.

Les scientifiques ont catalogué le rôle des récepteurs cellulaires et de leurs partenaires de signalisation pendant des décennies. Ceux qui n’ont toujours pas de signaleurs connus, comme le GPR158, ont été surnommés “récepteurs orphelins”.

La découverte signifie que GPR158 n’est plus un récepteur orphelin, a déclaré Laboute. Au lieu de cela, l’équipe l’a renommé mGlyR, abréviation de “récepteur métabotropique de la glycine”.

“Un récepteur orphelin est un défi. Vous voulez comprendre comment cela fonctionne”, a déclaré Laboute. “Ce qui me rend vraiment enthousiaste à propos de cette découverte, c’est qu’elle peut être importante pour la vie des gens. C’est ce qui me réveille le matin.”

Laboute et Martemyanov sont répertoriés comme inventeurs sur une demande de brevet décrivant des méthodes pour étudier l’activité GPR158. Martemyanov est cofondateur de Blueshield Therapeutics, une start-up qui poursuit le GPR158 comme cible médicamenteuse.

La glycine elle-même est vendue comme un complément nutritionnel présenté comme améliorant l’humeur. C’est un élément constitutif de base des protéines et affecte de nombreux types de cellules différents, parfois de manière complexe. Dans certaines cellules, il envoie des signaux de ralentissement, tandis que dans d’autres types de cellules, il envoie des signaux excitateurs. Certaines études ont établi un lien entre la glycine et la croissance du cancer invasif de la prostate.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre comment le corps maintient le bon équilibre des récepteurs mGlyR et comment l’activité des cellules cérébrales est affectée, a-t-il déclaré. Il compte bien s’y tenir.

“Nous avons désespérément besoin de nouveaux traitements contre la dépression”, a déclaré Martemyanov. “Si nous pouvons cibler cela avec quelque chose de spécifique, il est logique que cela puisse aider. Nous y travaillons maintenant.”

La recherche a été soutenue par l’Institut national de la santé mentale (MH105482) et l’Institut national des sciences médicales générales (GM069832).