Le dysfonctionnement des astrocytes provoque un déclin cognitif

Le dysfonctionnement des cellules appelées neurones, qui transmettent des messages dans tout le cerveau, a longtemps été le principal suspect des déficits cognitifs liés à la démence. Mais une nouvelle étude, publiée dans Avancées scientifiques le 19 avril, suggère qu’une activité immunitaire anormale dans les cellules cérébrales non neuronales appelées astrocytes est suffisante pour provoquer des déficits cognitifs dans la démence. Cette découverte pourrait conduire à de nouveaux traitements qui réduisent l’excès d’activité immunitaire dans les astrocytes et leurs effets néfastes sur d’autres cellules cérébrales et sur la cognition.

“Le dysfonctionnement des astrocytes à lui seul peut entraîner une perte de mémoire, même lorsque les neurones et d’autres cellules sont par ailleurs en bonne santé”, a déclaré la co-auteure principale, la Dre Anna Orr, professeure adjointe Nan et Stephen Swid de recherche sur la démence frontotemporale au Feil Family Brain and Mind Research Institute. et membre de l’Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Helen et Robert Appel à Weill Cornell Medicine. “Nous avons découvert, chez la souris, que les astrocytes peuvent provoquer un déclin cognitif grâce à leurs activités antivirales, ce qui peut rendre les neurones hyperactifs.”

Alors que les neurones ont été étudiés de manière intensive dans la démence et d’autres maladies, beaucoup moins de recherches se sont concentrées sur les astrocytes, que de nombreux scientifiques considéraient comme ne jouant qu’un rôle de soutien des neurones dans la santé du cerveau.

“Nous sommes très intéressés par les rôles des astrocytes dans les troubles cognitifs et comportementaux”, a-t-elle déclaré. “Ces cellules sont répandues dans le cerveau et remplissent diverses fonctions clés, mais leur implication dans les troubles neurocognitifs comme la démence est mal comprise.”

Lorsque les chercheurs, dont le premier auteur, le Dr Avital Licht-Murava, ancien associé postdoctoral du laboratoire Orr, ont examiné des échantillons de tissus de personnes décédées chez qui on avait diagnostiqué la maladie d’Alzheimer ou la démence frontotemporale, ils ont découvert une accumulation d’une protéine appelée TDP- 43 dans les astrocytes de l’hippocampe, une région du cerveau cruciale pour la mémoire. Pour comprendre les effets de cette accumulation de protéines, l’équipe a mené une série d’expériences sur des modèles de souris et des cellules cérébrales cultivées en laboratoire. Parmi les autres chercheurs principaux qui ont contribué à l’étude figurent le Dr Robert Schwartz de Weill Cornell Medicine et le Dr Robert Froemke de l’Université de New York.

Chez la souris, l’accumulation de TDP-43 dans les astrocytes était suffisante pour provoquer une perte de mémoire progressive, mais pas d’autres changements de comportement. “Les astrocytes de l’hippocampe semblent être plus vulnérables à cette pathologie.” dit-elle.

Pour comprendre les causes de la perte de mémoire au niveau moléculaire, le co-auteur principal, le Dr Adam Orr, professeur adjoint de recherche en neurosciences au Feil Family Brain and Mind Research Institute et membre de l’Appel Alzheimer’s Disease Research Institute à Weill Cornell La médecine a analysé l’expression des gènes et trouvé des niveaux élevés d’activités géniques antivirales, même si aucun virus n’était présent dans le cerveau. Les astrocytes ont produit des quantités excessives de messagers immunitaires appelés chimiokines, qui peuvent activer les récepteurs de chimiokines CXCR3 généralement présents sur les cellules immunitaires infiltrantes. À leur grande surprise, l’équipe a découvert que les niveaux de récepteurs CXCR3 étaient élevés dans les neurones de l’hippocampe et qu’une activité excessive des récepteurs CXCR3 rendait les neurones “hyperactifs”, a déclaré le Dr Anna Orr.

“Le blocage de CXCR3 a réduit la décharge neuronale dans les neurones individuels et l’élimination de CXCR3 chez la souris par génie génétique a atténué les déficits cognitifs causés par l’accumulation de TDP-43 astrocytaire”, a déclaré le Dr Adam Orr. Ces expériences démontrent que les astrocytes altérés peuvent avoir un rôle préjudiciable dans la démence, a-t-il déclaré.

Les deux chercheurs étaient enthousiasmés par les implications cliniques potentielles de leurs découvertes.

“Pour une thérapeutique efficace, nous devons considérer les astrocytes avec les neurones”, a déclaré le Dr Anna Orr.

Les médicaments qui ciblent les voies immunitaires identifiées pourraient aider à améliorer la fonction cognitive chez les personnes atteintes de démence. Elle a noté que les scientifiques testent déjà les bloqueurs CXCR3 pour traiter l’arthrite et d’autres affections inflammatoires dans le cadre d’essais cliniques. Ces médicaments pourraient être testés et potentiellement réutilisés pour la démence.

Cette étude peut également fournir des informations sur la façon dont les réponses immunitaires antivirales peuvent provoquer un dysfonctionnement cognitif. Des recherches antérieures ont lié les infections virales à la maladie d’Alzheimer et à des effets neurocognitifs à long terme tels que la perte de mémoire et le brouillard cérébral. Une activité immunitaire anormale dans les astrocytes pourrait contribuer à ces effets cognitifs et augmenter la sensibilité des individus aux infections virales, ce qui pourrait encore aggraver la santé du cerveau et favoriser certains cas de démence.

L’équipe étudie actuellement comment le TDP-43 modifie les activités antivirales dans les astrocytes et si ces changements augmentent la sensibilité du cerveau aux agents pathogènes viraux.

“Les astrocytes peuvent favoriser la résilience ou la vulnérabilité aux maladies du cerveau”, a déclaré le Dr Anna Orr. “Comprendre comment ils activent la fonction cognitive ou provoquent un déclin cognitif sera essentiel pour comprendre la santé du cerveau et développer des thérapies efficaces.”