Un gène impliqué dans le syndrome de Down freine l’activité des neurones chez la souris

Le gène en question, appelé molécule d’adhésion cellulaire du syndrome de Down, ou DSCAM, est également impliqué dans d’autres affections neurologiques humaines, notamment les troubles du spectre autistique, le trouble bipolaire et l’épilepsie réfractaire.

La cause du syndrome de Down est connue pour être une copie supplémentaire du chromosome 21, ou trisomie 21. Mais comme ce chromosome contient plus de 200 gènes, dont le DSCAM, un défi majeur dans la recherche et les traitements du syndrome de Down consiste à déterminer quel(s) gène(s) sur le chromosome contribuent à quels symptômes spécifiques du syndrome.

“La voie idéale pour le traitement serait d’identifier le gène qui cause une condition médicale, puis de cibler ce gène ou d’autres gènes avec lesquels il fonctionne pour traiter cet aspect du syndrome de Down”, a déclaré Bing Ye, neuroscientifique à l’UM Life Sciences. Institut et auteur principal de l’étude.

“Mais pour le syndrome de Down, nous ne pouvons pas simplement séquencer les génomes des patients pour trouver de tels gènes, car nous trouverions au moins 200 gènes différents qui sont modifiés. Nous devons creuser plus profondément pour déterminer lequel de ces gènes cause quel problème.”

Pour ce travail, les chercheurs se tournent vers des modèles animaux du syndrome de Down. En étudiant des souris qui ont une troisième copie de l’équivalent murin du chromosome 21, Ye et son équipe ont maintenant démontré comment une copie supplémentaire de DSCAM contribue au dysfonctionnement neuronal. Leurs conclusions sont décrites dans une étude du 20 avril dans PLOS Biologie.

Chaque neurone a deux ensembles de branches qui s’étendent à partir du centre de la cellule : les dendrites, qui reçoivent des signaux d’autres cellules nerveuses, et les axones, qui envoient des signaux à d’autres neurones. Ye et ses collègues ont précédemment déterminé que la surabondance de la protéine codée par DSCAM peut provoquer une prolifération d’axones dans les neurones de la mouche des fruits.

Guidée par leurs recherches sur les mouches, l’équipe a maintenant découvert qu’une troisième copie de DSCAM chez la souris entraîne une augmentation de la croissance des axones et des connexions neuronales (appelées synapses) dans les types de neurones qui freinent les activités des autres neurones. Ces changements entraînent une plus grande inhibition des autres neurones du cortex cérébral, une partie du cerveau impliquée dans la sensation, la cognition et le comportement.

“On sait que ces synapses inhibitrices sont modifiées dans les modèles de souris trisomiques, mais le gène qui sous-tend ce changement est inconnu”, a déclaré Ye, qui est également professeur de biologie cellulaire et du développement à l’UM Medical School. “Nous montrons ici que la copie supplémentaire de DSCAM est la principale cause des synapses inhibitrices excessives dans le cortex cérébral.”

L’équipe a démontré que chez les souris qui n’avaient que deux copies de DSCAM, mais trois copies des autres gènes similaires aux gènes humains du chromosome 21, la croissance des axones semblait normale.

“Ces résultats sont frappants car, bien que ces souris aient une copie supplémentaire d’une centaine de gènes, la normalisation de ce gène unique, DSCAM, sauve la fonction synaptique inhibitrice normale”, a déclaré Paul Jenkins, professeur adjoint de pharmacologie et de psychiatrie à la faculté de médecine et co-auteur correspondant de l’étude.

“Cela suggère que la modulation des niveaux d’expression de DSCAM pourrait être une stratégie thérapeutique viable pour réparer les déficits synaptiques observés dans le syndrome de Down. De plus, étant donné que les altérations des niveaux de DSCAM sont associées à d’autres troubles cérébraux comme le trouble du spectre autistique et le trouble bipolaire, ces résultats un aperçu des mécanismes potentiels sous-jacents à d’autres maladies humaines.”

La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, la Brain Research Foundation et l’Université du Michigan. Toutes les procédures effectuées sur des souris ont été approuvées par le Comité institutionnel de protection et d’utilisation des animaux de l’Université du Michigan et effectuées conformément aux directives institutionnelles.

Les auteurs de l’étude sont Hao Liu, René Caballero-Florán, Ty Hergenreder, Tao Yang, Jacob Hull, Geng Pan, Ruonan Li, Macy W. Veling, Lori Isom, Kenneth Kwan, Paul Jenkins et Bing Ye de l’UM ; Z. Josh Huang de l’Université Duke; et Peter Fuerst de l’Université de l’Idaho.