Le lecanemab, un médicament contre la maladie d’Alzheimer approuvé par la FDA, pourrait empêcher les fibrilles bêta-amyloïdes flottantes d’endommager le cerveau

En tant que cause de démence, la MA touche plus de 50 millions de personnes dans le monde. Des recherches antérieures ont découvert que les patients atteints de MA ont une accumulation anormale d’une substance naturelle – la protéine bêta-amyloïde – dans le cerveau qui peut perturber la neurotransmission. Actuellement, il n’existe aucun remède à la maladie. Mais ces dernières années, les scientifiques ont développé de nouveaux traitements qui peuvent réduire les symptômes de la maladie d’Alzheimer tels que la perte de mémoire.

“Cet article arrive à point nommé car, pour la première fois dans l’histoire de l’humanité, nous disposons d’un agent qui peut réellement traiter les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer d’une manière qui pourrait ralentir leur déclin cognitif”, déclare Dennis Selkoe, auteur correspondant de l’article au Brigham and Women’s Hôpital de Boston. “Et nous n’avons jamais été capables de dire ces mots jusqu’à ces derniers mois.”

En janvier, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le lecanemab, une thérapie par anticorps pour le traitement de la MA. Dans un essai clinique de phase III, le lecanemab a ralenti le déclin cognitif chez les patients atteints de MA précoce. Les scientifiques soupçonnent que l’effet positif du médicament peut être associé à sa capacité à lier et à neutraliser les agrégats de protéines bêta-amyloïdes solubles, également appelés protofibrilles ou oligomères, qui sont de minuscules amas flottants de la protéine bêta-amyloïde. Ces petits amas peuvent se former dans le cerveau avant de s’agréger davantage en grandes plaques amyloïdes. Les petits agrégats peuvent également se détacher et se diffuser à partir des plaques amyloïdes déjà présentes.

“Mais personne n’a vraiment été en mesure de définir avec une quelconque rigueur structurelle ce qu’est un ‘protofibrille’ ou un ‘oligomère’ auquel le lecanemab se lie”, déclare le premier auteur Andrew Stern, neurologue au Brigham and Women’s Hospital. “Notre travail identifie cette structure après l’avoir isolée du cerveau humain. C’est important parce que les patients et les développeurs de médicaments voudront savoir exactement à quoi se lie le lecanemab. Cela pourrait-il révéler quelque chose de spécial sur son fonctionnement ?”

Stern, Selkoe et leur équipe ont réussi à isoler les agrégats bêta-amyloïdes flottants en trempant les tissus cérébraux post-mortem de patients AD typiques dans des solutions salines, qui ont ensuite été centrifugées à grande vitesse. Ces minuscules agrégats de protéine bêta-amyloïde accèdent à des structures cérébrales importantes telles que l’hippocampe, qui joue un rôle majeur dans la mémoire. En collaboration avec des collègues du Laboratoire de biologie moléculaire de Cambridge, au Royaume-Uni, ils ont déterminé la structure atomique de ces minuscules agrégats, jusqu’à l’atome individuel.

“Si vous ne connaissez pas vos ennemis, il est difficile de les vaincre”, déclare Selkoe. “C’était une très belle coïncidence que tout ce travail que nous faisions soit arrivé juste au moment où le lecanemab est devenu largement connu et disponible. Cette recherche rassemble l’identité du méchant et quelque chose qui peut neutraliser le méchant.”

Ensuite, l’équipe prévoit d’observer comment ces minuscules agrégats bêta-amyloïdes traversent le cerveau des animaux vivants et d’étudier comment le système immunitaire réagit à ces substances toxiques. Des recherches récentes ont montré que la réaction du système immunitaire du cerveau à la bêta-amyloïde est un élément clé de la MA.

“Si nous pouvons comprendre exactement comment ces minuscules fibrilles diffusibles exercent une toxicité, alors peut-être que les prochains médicaments contre la MA pourront être meilleurs”, déclare Stern.