De l’échelle moléculaire à l’échelle du cerveau entier chez un simple animal, une étude révèle les effets de la sérotonine

“Il y a eu des défis majeurs dans le développement rationnel de médicaments psychiatriques qui ciblent le système sérotoninergique”, a déclaré Steve Flavell, professeur agrégé à l’Institut Picower et au Département des sciences cérébrales et cognitives du MIT, et auteur principal de l’étude dans Cellule. “Le système est extrêmement complexe. Il existe de nombreux types différents de neurones sérotoninergiques avec des projections étendues dans tout le cerveau et la sérotonine agit via de nombreux récepteurs différents, qui sont souvent activés de concert pour modifier le fonctionnement des circuits neuronaux.”

Ces mêmes complexités auxquelles les scientifiques sont confrontés chez les humains sont toutes présentes dans le ver nématode C. elegans, mais à un degré plus limité. C. elegans a seulement 302 neurones (plutôt que des milliards) et seulement six récepteurs de la sérotonine (plutôt que les 14 trouvés chez les humains). De plus, tout C. elegans les neurones et leurs connexions ont été cartographiés et ses cellules sont accessibles pour la manipulation génétique. Enfin, l’équipe de Flavell a développé des technologies d’imagerie qui leur permettent de suivre et de cartographier simultanément l’activité neuronale dans le cerveau du ver. Pour toutes ces raisons, le laboratoire a pu produire une nouvelle étude révélant comment l’activité moléculaire de grande envergure de la sérotonine modifie l’activité et le comportement à l’échelle du cerveau.

“Ces résultats fournissent une vue globale de la façon dont la sérotonine agit sur un ensemble diversifié de récepteurs répartis sur un connectome pour moduler l’activité et le comportement à l’échelle du cerveau”, a écrit l’équipe de recherche dans Cellule.

Les co-auteurs principaux de l’étude sont le post-doctorant Ugur Dag de l’Institut Picower, Di Kang, étudiant diplômé en sciences du cerveau et cognitives du MIT, et l’ancien technicien de recherche Ijeoma Nwabudike, qui est maintenant étudiant en MD-PhD à Yale.

Ralentir pour savourer

Flavell a montré dans Cellule en 2013 que C. elegans utilise la sérotonine pour ralentir lorsqu’elle atteint un morceau de nourriture et trace sa source jusqu’à un neurone appelé NSM. Dans la nouvelle étude, l’équipe a utilisé ses nombreuses nouvelles capacités développées depuis lors au MIT pour examiner de manière approfondie les effets de la sérotonine.

Tout d’abord, ils se sont concentrés sur l’identification des rôles fonctionnels des six récepteurs de la sérotonine du ver. Pour ce faire, ils ont créé 64 souches mutantes différentes couvrant les différentes combinaisons d’inactivation des différents récepteurs. Par exemple, une souche n’aurait qu’un seul récepteur assommé tandis qu’une autre souche en aurait tous sauf celui-là et qu’une autre en manquerait trois. Dans chacun de ces vers, l’équipe a stimulé la libération de sérotonine par le neurone NSM pour provoquer des comportements de ralentissement. L’analyse de toutes les données résultantes a révélé au moins deux conclusions clés : la première était que trois récepteurs entraînaient principalement le comportement de ralentissement. La seconde était que les trois autres récepteurs “interagissaient” avec les récepteurs qui entraînent le ralentissement et modulaient leur fonctionnement. Ces interactions complexes entre les récepteurs de la sérotonine dans le contrôle du comportement sont susceptibles d’être directement pertinentes pour les médicaments psychiatriques qui ciblent ces récepteurs, a déclaré Flavell.

Les chercheurs ont également acquis d’autres informations importantes sur les actions de la sérotonine. La première était que différents récepteurs répondent à différents modèles de libération de sérotonine chez les animaux vivants. Par exemple, le récepteur SER-4 n’a répondu qu’aux augmentations soudaines de la libération de sérotonine par le neurone NSM. Mais, le récepteur MOD-1 a répondu aux changements “toniques” continus de la libération de sérotonine par NSM. Cela suggère que différents récepteurs de la sérotonine sont engagés à différents moments chez l’animal vivant.

Cartographie à l’échelle du cerveau

Après avoir dévoilé le rôle des récepteurs de la sérotonine dans le contrôle de C. elegans comportement, l’équipe de recherche a ensuite utilisé ses technologies d’imagerie pour voir comment les effets de la sérotonine fonctionnaient au niveau du circuit. Par exemple, ils ont marqué par fluorescence chaque gène récepteur dans chaque neurone à travers le cerveau afin qu’ils puissent voir toutes les cellules spécifiques qui expriment chaque récepteur, fournissant une carte à l’échelle du cerveau de l’emplacement des récepteurs de la sérotonine. C. elegans. Environ la moitié des neurones du ver expriment des récepteurs de la sérotonine, certains neurones exprimant jusqu’à cinq types différents.

Enfin, l’équipe a utilisé sa capacité à suivre toute l’activité des neurones (en fonction de leurs fluctuations de calcium) et tous les comportements pour observer comment le neurone sérotoninergique NSM affectait l’activité d’autres cellules alors que les vers exploraient librement leur environnement. Environ la moitié des neurones du cerveau du ver ont changé d’activité lorsque la sérotonine a été libérée. Puisqu’ils savaient à partir de quels neurones exacts ils enregistraient, l’équipe de recherche a demandé si le fait de savoir quels récepteurs de sérotonine chaque cellule exprimait pouvait prédire comment elles répondaient à la sérotonine. En effet, savoir quels récepteurs étaient exprimés dans chaque neurone et ses neurones d’entrée donnait un fort pouvoir prédictif de la façon dont chaque neurone était impacté par la sérotonine.

“Nous avons effectué une imagerie du calcium à l’échelle du cerveau chez des animaux en mouvement libre connaissant l’identité cellulaire pendant la libération de sérotonine, fournissant, pour la première fois, une vue de la façon dont la libération de sérotonine est associée à des changements d’activité dans les types de cellules définis du cerveau d’un animal. “, ont conclu les chercheurs.

Toutes ces découvertes mettent en lumière les types de complexités et d’opportunités auxquelles sont confrontés les développeurs de médicaments, a noté Flavell. Les résultats de l’étude montrent comment les effets du ciblage d’un récepteur de la sérotonine pourraient dépendre du fonctionnement d’autres récepteurs ou des types de cellules qui les expriment. En particulier, l’étude met en évidence comment les récepteurs de la sérotonine agissent de concert pour modifier les états d’activité des circuits neuronaux.

Outre Flavell, Dag, Nwabudike et Kang, les autres auteurs du journal sont Matthew Gomes, Jungsoo Kim, Adam Atanas, Eric Bueno, Cassi Estrem, Sarah Pugliese, Ziyu Wang et Emma Towlson.

Les bailleurs de fonds de l’étude comprenaient les National Institutes of Health, la National Science Foundation, la McKnight Foundation, la Alfred P. Sloan Foundation, le Picower Institute et la JPB Foundation.