Mécanisme cérébral récemment découvert lié à l’anxiété, TOC

Les chercheurs ont montré que, comme les boutons d’un contrôleur de jeu, des populations spécifiques de microglie activent l’anxiété et les comportements OCSD tandis que d’autres les atténuent. De plus, la microglie communique avec les neurones pour invoquer les comportements. Les conclusions, publiées dans Psychiatrie moléculairepourrait éventuellement conduire à de nouvelles approches pour les thérapies ciblées.

“Une petite quantité d’anxiété est bonne”, déclare le lauréat du prix Nobel Mario Capecchi, Ph.D., éminent professeur de génétique humaine à la Spencer Fox Eccles School of Medicine de l’Université de l’Utah et auteur principal de l’étude. “L’anxiété nous motive, nous stimule et nous donne ce petit coup de pouce supplémentaire qui nous dit ‘je peux’. Mais une grande dose d’anxiété nous submerge. Nous devenons mentalement paralysés, le cœur bat plus vite, nous transpirons et la confusion s’installe dans nos esprits.

Les mécanismes nouvellement identifiés pourraient être importants pour maintenir les comportements dans la fourchette saine dans des conditions normales. Dans des conditions pathologiques, les mécanismes pourraient conduire à des comportements qui deviennent débilitants, dit Capecchi.

“Ce travail est unique et a remis en question le dogme actuel sur le rôle de la fonction de la microglie dans le cerveau”, déclare Naveen Nagajaran, Ph.D, généticien et neuroscientifique à l’U of U Health et auteur principal de l’étude.

Manipulation de la microglie

Les souris avec des comportements de type OCSD ne peuvent pas résister à se toiletter. Ils se lèchent tellement le corps que leur fourrure se détache et qu’ils développent des zébrures. Auparavant, l’équipe de Capecchi avait découvert qu’une mutation dans un gène appelé Hoxb8 provoquait chez les souris des signes d’anxiété chronique et une toilette excessive. De manière inattendue, ils ont identifié que la source de ces comportements était un type de cellule immunitaire appelée microglie. Ne représentant que 10 % des cellules du cerveau, la microglie était considérée comme les « collecteurs de déchets » du cerveau qui se débarrassent des neurones mourants – la cellule cérébrale la plus courante – et des protéines de forme anormale. Leurs découvertes ont également été parmi les premières à révéler que la microglie Hoxb8 était importante pour contrôler le comportement en communiquant avec des circuits neuronaux spécifiques.

Mais comment la microglie accomplissait ces tâches restait un mystère. Pour en savoir plus, Nagajaran s’est tourné vers l’optogénétique, une technique qui combine la lumière laser et le génie génétique. Comme pour jouer à un jeu vidéo, il a utilisé le laser pour stimuler des populations spécifiques de microglie dans le cerveau.

À la grande surprise des chercheurs, ils ont pu activer les comportements liés à l’anxiété en appuyant simplement sur un interrupteur. Lorsqu’ils ont utilisé le laser pour stimuler une sous-population, la microglie Hoxb8, les souris sont devenues plus anxieuses. Lorsque le laser a déclenché la microglie Hoxb8 dans d’autres parties du cerveau, les souris se sont soignées. Le ciblage de la microglie Hoxb8 à un autre endroit a eu de multiples effets : l’anxiété des souris a augmenté, elles se sont soignées et elles se sont figées, un indicateur de peur. Chaque fois que les scientifiques ont éteint le laser, les comportements ont cessé.

“Ce fut une grande surprise pour nous”, déclare Nagarajan. “On pense classiquement que seuls les neurones peuvent générer des comportements. Les découvertes actuelles mettent en lumière une deuxième façon dont le cerveau génère des comportements à l’aide de la microglie.” En fait, la stimulation de la microglie avec le laser a fait que les neurones assis à côté d’eux se sont déclenchés plus fortement, ce qui suggère que les deux types de cellules communiquent entre eux pour entraîner des comportements distincts.

D’autres expériences ont révélé une autre couche de contrôle par une population de microglies qui n’expriment pas Hoxb8. Stimuler la microglie “non-Hoxb8” et Hoxb8 en même temps a empêché l’apparition d’anxiété et de comportements de type OCSD. Ces résultats suggèrent que les deux populations de microglie agissent comme un frein et un accélérateur. Ils s’équilibrent dans des conditions normales et induisent un état pathologique lorsque les signaux sont déséquilibrés.

La recherche montre que l’emplacement et le type de microglie sont deux caractéristiques qui semblent être importantes pour affiner les comportements d’anxiété et d’OCSD. À partir de là, la microglie communique avec des neurones et des circuits neuronaux spécifiques qui contrôlent en fin de compte le comportement, explique Capecchi. “Nous voulons en savoir plus sur les communications bidirectionnelles entre les neurones et la microglie”, dit-il. “Nous voulons savoir ce qui est responsable de cela.” La définition de ces interactions chez la souris pourrait conduire à des cibles thérapeutiques pour contrôler l’anxiété excessive chez les patients.